[發明專利]用于預防和/或治療肝細胞癌的美格列明

有效

• 申請號: 201880044037.0
• 申請日: 2018-07-04
• 公開（公告）號: CN110891574B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 埃里克·雅寧
• 申請（專利權）人: 埃里克爾公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61P35/00;A61K45/06;A61K31/44
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;胡彬

美格列明用于預防和/或治療肝細胞癌的用途。

技術領域

本發明涉及美格列明(imeglimin)或式(I)的((6R)-(+)-4-二甲基氨基-2-亞氨基-6-甲基-1,2 5 6-四氫-1，3，5-三嗪鹽酸鹽)用于預防和/或治療肝細胞癌的用途：

背景技術

全世界的肝癌每年出現超過850,000新病例，其中90％是肝細胞癌病例。肝細胞癌是世界上癌癥死亡的第三大主要原因。

丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染是肝細胞癌的主要原因(Nat Rev Dis Primers 2016，2:16018)。

肝細胞癌的發病率在2型糖尿病患者中比在非糖尿病患者中高，無論這些患者是否也患有肝病(Curr Diab Rep 2017，17:20)。

肝細胞癌的治療至關重要，因為它可能致命。當前的治療方法是進行腫瘤切除和/或肝移植的手術。但是，如果診斷遲且疾病發現時已是晚期，則不再可能進行這些治療。晚期階段的標準治療方法是索拉非尼(sorafenib)，一種口服活性小分子，多激酶抑制劑和抗血管生成藥。在這些患者中，索拉非尼治療的患者平均生存時間為10.7個月，接受安慰劑的患者平均生存時間為7.9個月。腹瀉、體重減輕、手足綜合征和低磷血癥是索拉非尼組中最重要的副作用(New England Journal of Medicine 2008,359:378-90)。

二甲雙胍，一種雙胍類降糖藥劑，是一種降低肝葡萄糖產生的口服抗糖尿病藥劑。它是2型糖尿病的標準治療，是處方最多的首選治療。

在二甲雙胍的作用中涉及線粒體I復合物的抑制和AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活(Cell Metabolism 2014，20:953-66)。

流行病學、回顧性或隊列研究顯示，用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的癌癥比用其它抗糖尿病藥物治療的糖尿病患者少(Diabetes Care 2009，9:1620-25，BMC Cancer2011，11:20；Gut 2013，62:606-15)，特別是肝細胞癌(Am J Gastroenterl 2013,108:881-91)。

實驗研究還表明二甲雙胍具有先天抗腫瘤特性。在肝細胞癌中，二甲雙胍在體外對HepG2和HuH7系具有細胞生長抑制活性。在體內，在人肝腫瘤細胞的皮下異種移植模型中，在免疫受損的小鼠中，二甲雙胍表現出抗癌活性。正在進行臨床研究以證實二甲雙胍與抗癌藥物的組合在不同癌癥中的活性(Gut2013，62:606-15；J Hematol Oncol 2016，9:20)。

美格列明是四氫三嗪，是新型化學類口服抗糖尿病藥劑格列明(Glimin)的第一個代表。與二甲雙胍不同，美格列明不抑制線粒體I復合物。

美格列明同時作用于直接參與葡萄糖體內平衡的三個主要器官：肝臟、肌肉和胰腺。

美格列明抑制肝葡萄糖產生。它改善器官對葡萄糖和胰島素的敏感性。它響應葡萄糖而恢復胰島素分泌。

在STZ糖尿病大鼠中，治療35天后，對于50和100mg/kg/天的劑量，美格列明顯著降低空腹血糖和HbA1c。這些作用與二甲雙胍在50mg/kg/天時的作用相似(Cell DeathDiscovery 2016；2:15072；J Diabetes Meta2011，2:4)。

在進行的七個1期研究中，將總共216名受試者暴露于美格列明，該產品表現出優異的給藥安全性和耐受性，接受安慰劑的受試者和接受美格列明的受試者之間具有數量相當的副作用。

在進行的七個2期研究中，將611名患者暴露于美格列明，使用血糖參數和某些非血糖參數評價產品的功效。類似地，評價使用耐受性和安全性。與安慰劑相似，美格列明顯示出優異的使用耐受性和安全性。