[發明專利]經取代的喹啉基環己基丙酰胺化合物和改進的其制備方法

有效

• 申請號: 201880044020.5
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN111655264B
• 公開（公告）日: 2023-08-15
• 發明（設計）人: A·J·德爾蒙特;B·M·科恩;K·J·夫瑯和費;S·科洛圖欽;F·岡薩雷斯-博貝斯;G·L·貝特納;A·J·弗里塔格;M·S·布特曼;Y·范;P·梅蒂;I·S·楊;H·P·貝克;M·奧斯波夫;J·P·鮑爾斯;M·K·雷利;H·P·舒納托納;J·R·沃克;M·齊賓斯基
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: A61K31/5365
• 分類號: A61K31/5365;C07D498/04
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

1.一種制造式I的化合物或其立體異構體的方法：

其包括：

使式II的化合物或其立體異構體：

其中R₁是C_1-6烷基、芳基或C_1-6鹵代烷基；

與C_1-6醇鹽和丙二酸二-C_1-6烷基酯的混合物在合適的有機溶劑中

在足以置換磺酸酯部分并且產生式III的化合物或其立體異構體：

的時間和溫度下接觸；并且

使所述式III的化合物或其立體異構體與合適的有機酸在合適的水性有機溶劑中在足以進行水解和去羧基化并且產生所述式I的化合物或其立體異構體的時間和溫度下接觸。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述C_1-6醇鹽是叔戊醇鈉并且所述丙二酸二-C_1-6烷基酯是丙二酸二-叔丁酯。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述有機酸是甲磺酸。

4.根據權利要求1或2所述的方法，其中R₁是甲基。

5.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述式II的化合物或其立體異構體是通過以下方式制備的：

使式IV的化合物：

與路易斯酸和氫化物源在合適的醇有機溶劑中在足以產生還原羰基并且產生式V的化合物或其立體異構體：

的時間和溫度下接觸，并且

使所述式V的化合物或其立體異構體與其中X是鹵素的X-SO₂-R₁或與R₁-SO₂-O-SO₂-R₁在烷基-胺堿的存在下在合適的無水有機溶劑中在足以進行X置換以產生所述式II的化合物或其立體異構體的時間和溫度下接觸。

6.根據權利要求5所述的方法，其中所述路易斯酸是CeCl₃或其水合物，并且所述氫化物源是NaBH₄。

7.根據權利要求5或6所述的方法，其中X是Cl并且R₁是甲基。

8.根據權利要求5或6所述的方法，其中所述烷基-胺堿是Et₃N。

9.根據權利要求5或6所述的方法，其中所述式IV的化合物是通過以下方式制備的：使式VI-A或VI-B的化合物：

其中n是1或2；

與式VII的化合物

其中Y是鹵素；

在合適的C_1-6烷基甲硅烷基胺堿的存在下在合適的有機溶劑中在足以進行Y置換以產生式VIII-A或式VIII-B的化合物：

的時間和溫度下接觸；并且

使所述式VIII-A或式VIII-B的化合物與合適的氫氧化物堿在合適的水性溶劑中在足以進行水解以產生式IX-A或式IX-B的化合物：

的時間和溫度下接觸；并且

使所述式IX-A或式IX-B的化合物與合適的礦物酸在合適的水性溶劑中在足以進行水解和去羧基化以產生所述式IV的化合物的時間和溫度下接觸。

10.根據權利要求9所述的方法，其中n是1。

11.根據權利要求9或10所述的方法，其中Y是Cl。

12.根據權利要求9或10所述的方法，其中所述C_1-6烷基甲硅烷基胺是NaHMDS。

13.根據權利要求9或10所述的方法，其中所述氫氧化物堿是KOH或NaOH。