[發明專利]一種食欲素受體拮抗劑的晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201880040538.1
• 申請日: 2018-07-31
• 公開（公告）號: CN110799501B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;黃春香;張曉宇
• 申請（專利權）人: 博健制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D239/34
• 分類號: C07D239/34;A61K31/506;A61P25/20
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

一種化合物Lemborexant的晶型及其制備方法，含有該晶型的藥物組合物，以及該晶型在制備食欲素受體拮抗劑、治療失眠癥和不規則睡眠?覺醒節律障礙藥物制劑中的用途。提供的化合物Lemborexant的晶型比現有技術具有一種或多種改進的特性，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域。具體而言，涉及食欲素受體拮抗劑的晶型及其制備方法和用途。

背景技術

E-2006(Lemborexant)由衛材公司研發，臨床用于治療失眠癥。研究表明，食欲素系統是睡眠-覺醒周期的關鍵調節劑，食欲素受體拮抗劑具有阻礙不適當的定時夜間覺醒、并促進正常的睡眠-覺醒周期的潛力。E-2006是一種食欲素受體拮抗劑，在臨床試驗中，E-2006能顯著改善失眠患者的睡眠效率，包括入睡更快，夜間醒來的時間更短。此外，E-2006在治療阿爾茨海默病患者的不規則睡眠-覺醒節律障礙方面也顯示巨大的潛力，不規則睡眠-覺醒節律障礙不同于一般的失眠，該領域存在著未獲滿足的醫療需求。

E-2006的化學名稱為：(1R，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲酰胺(以下稱為“化合物(I)”)，其結構式如下：

目前無化合物(I)的晶型信息公開。專利CN103153963B公開了化合物(I)的結構和制備方法，發明人根據該公開的制備方法得到了化合物(I)的無定形固體。與本發明的晶型相比，該無定形固體穩定性差，具有較低的密度和較差的流動性，不利于制劑的制備。此外，無定形是熱力學最不穩定的固體形態，易發生轉變或降解等，導致化合物的化學純度降低。并且無定形的制備通常是一個快速的動力學固體析出的過程，容易導致殘留溶劑超標，且其顆粒屬性很難通過工藝進行控制。

本發明人發現了性質優良的化合物(I)的晶型CS2，其在穩定性、熔點、溶解度、體內外溶出、引濕性、生物有效性、黏附性、可壓性、流動性以及加工性能、提純作用、制劑生產等方面中的至少一方面上存在優勢，特別是穩定性好、引濕性低、制劑可加工性強、體外溶出度和溶出速率高，為含化合物(I)的藥物開發提供了新的更好的選擇，具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的主要目的是提供化合物(I)的晶型及其制備方法和用途。

根據本發明的目的，本發明提供化合物(I)的晶型CS2(以下稱作“晶型CS2”)。

一方面，使用Cu-Kα輻射，所述晶型CS2的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、11.4°±0.2°處有特征峰。

進一步地，所述晶型CS2的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°中的1處、或2處、或3處有特征峰；優選地，所述晶型CS2的X射線粉末衍射在衍射角2θ為12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°中的3處有特征峰。

進一步地，所述晶型CS2的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為24.0°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°中的1處、或2處、或3處有特征峰；優選地，所述晶型CS2的X射線粉末衍射在衍射角2θ為24.0°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°中的3處有特征峰。

另一方面，所述晶型CS2的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、11.4°±0.2°、12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°、24.0°±0.2°、19.1°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°、25.9°±0.2°中的任意3處、或4處、或5處、或6處、或7處、或8處、或9處、或10處、或11處有特征峰。

非限制性地，晶型CS2的X射線粉末衍射譜圖如圖1或圖5所示。