[發明專利]用于施用胰高血糖素樣肽類似物的微針系統

在審

• 申請號: 201880040455.2
• 申請日: 2018-06-06
• 公開（公告）號: CN110769812A
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: A·赫寧;H·施皮爾吉斯
• 申請（專利權）人: LTS勒曼治療系統股份公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61P3/10;A61K38/26;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/36;A61P3/04;A61P3/00;A61P9/12
• 代理公司: 11038 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 鄒智弘

本發明涉及在受控釋放胰高血糖素樣肽類似物中用于皮內施用的微針系統(縮寫：MNS)。

技術領域

本發明涉及在受控釋放胰高血糖素樣肽類似物中用于皮內施用的微針系統(縮寫：MNS)。

背景技術

胰高血糖素樣肽GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)屬于腸激素并且與GLP-2一起在腸細胞中形成。GLP-1為促胰島素肽并且調節血糖水平。其生理任務在于維持正常的葡萄糖內穩態和均衡的能量平衡。GLP-1抑制胰高血糖素分泌并且延遲胃排空。GLP-1不適合用作治療劑，因為它具有僅約一分鐘的極短半衰期。

然而如果GLP-1的結構略有變化，則降解肽酶DPP IV仍然無效。甚至最低限度的分子變化如氨基酸交換也使分子對肽酶具有抗性。迄今為止開發的GLP-1類似物有時會比人體自身的GLP-1產生更強的作用，并被用作抗糖尿病藥，但必須通過皮下施用。

基于胰高血糖素樣肽類似物或拮抗劑(也稱為腸降血糖素模擬物)的這樣的抗糖尿病藥尤其為艾塞那肽、利拉魯肽(Exenetide)和利司那肽(Lixisenatide)(在下文：胰高血糖素樣肽類似物)并且與GLP-1受體結合。這樣的胰高血糖素樣肽類似物具有多達50個氨基酸和多達5kDa的摩爾質量。半衰期通常大于12小時。

利拉魯肽(Exanetide，C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，Mr＝4186.6Da)為合成肽，其由39個氨基酸組成。

利拉魯肽或γ-L-谷氨酰基(N-α-十六烷酰基)-Lys26，Arg34-GLP-1(7-37)為支鏈的肽(C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁，Mr＝3751.2Da)，其由39個氨基酸組成。

利司那肽(C₂₁₅H₃₄₇N₆₁O₆₅S，Mr＝4858.49Da)為合成的肽，其由44個氨基酸組成。

利拉魯肽根據本發明是優選的。

皮膚由多個層組成。最外側皮膚層(角質層，Stratum Corneum)具有已知的阻隔性質，以阻擋外來物質滲入身體中和自身物質從身體逸出。角質層為厚度為約10-30微米的壓實的角化細胞殘余物的復雜結構，其為此形成防水膜來保護身體。角質層的天然不滲透性阻止大多數藥學試劑和其它物質在皮內施用的情況下通過皮膚給予。特別難以通過皮膚引入蛋白質。

由微針陣列(MNA)和任選的另外的組件組成的微針系統(MNS)可以借助壓力將陣列(MNA)的微針(也即：皮膚穿透元件)朝向施用位置壓在皮膚上，以穿透角質層并且以該方式產生流體通道，從而可以皮內施用活性物質。微針系統(MNS)中的這樣的微針陣列(MNA)以及其制備描述于現有技術中(WO2004000389A1)。

同樣已知的是，可以將MNS用于受控釋放。尤其是對于胰高血糖素樣肽類似物，存在對受控釋放的高要求，尤其是對于大于12小時(縮寫：h)或者甚至24h而言，從而對于一天可以達到或支持抗糖尿病效果。

US9,320,878B2描述了借助基于聚乙烯醇(縮寫：PVA)的MNS受控釋放利拉魯肽(權利要求4)。US9320878B2聲稱基于聚乙烯基吡咯烷酮(縮寫：PVP)的受控釋放是不可能的。

但是，PVP對于影響活性物質的釋放而言比PVA優選并且為此具有更高的能力。

發明內容

因此，本發明的任務在于，借助含有基于合適的制劑的MNA的MNS使得在受控釋放胰高血糖素樣肽類似物中的皮內施用成為可能。