[發明專利]抗CD70抗體ARGX-110用于治療急性骨髓性白血病的用途

在審

• 申請號: 201880038934.0
• 申請日: 2018-06-18
• 公開（公告）號: CN110730789A
• 公開（公告）日: 2020-01-24
• 發明（設計）人: N·勒平;L·范羅姆帕伊;H·德哈德;A·奧赫森拜因;C·里特
• 申請（專利權）人: 阿根思公司;伯爾尼大學
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/00
• 代理公司: 11713 北京世峰知識產權代理有限公司
• 代理人: 康健;王思琪

本公開涉及使用單獨的抗CD70(ARGX?110)或抗CD70(ARGX?110)與低甲基化劑的組合治療急性骨髓性白血病(AML)或骨髓增生異常綜合征(MDS)的方法。

技術領域

本發明涉及治療急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS)的方法以及適用于所述方法中的組合物和組合。

背景技術

急性骨髓性白血病(AML)是一種異質性疾病，其特征在于造血祖細胞的克隆擴增不受控制。AML是累及成年人的最常見的急性白血病，在歐洲成年人中每年的發病率是每100,000名個體5例至8例，并且在年齡超過70歲的群體中急劇增加，其中發病率達到每年15例-25例/100,000人。

由英國癌癥研究中心(Cancer Research UK)針對在2008年與2010年之間在英國對于所有年齡段診斷出的AML公布的存活率統計數據顯示約20％的受試者在診斷后存活5年或更長時間。不良結果的預后因素包括受試者的年齡、治療誘發的AML和骨髓增生異常綜合征或另外的先前的血液系統病癥的病史。65歲或年齡更大的那些中的5年存活率是約5％。

化學療法(單一藥劑或組合治療)用于治療大多數類型的白血病。在適當的條件下，也可以使用在高劑量化學療法后進行造血干細胞移植。約60％至70％的患有AML的成年人經過適當的誘導療法將達到完全緩解(CR)狀態，并且達到CR的那些中的約45％預期可以存活3年或更長時間并且可能被治愈(美國癌癥學會(American Cancer Society))。然而，化學療法的副作用可能給患者帶來很大的負擔，并且許多患者不適合接受標準的強化化學療法。因此，期望用于AML的替代療法。

發明內容

CD70是一種細胞表面抗原，其通常在激活的B淋巴細胞和T淋巴細胞的一小部分中以及在成熟的樹突狀細胞上表達，并且在與它的同源細胞表面受體CD27結合后參與淋巴細胞分化和存活信號傳導。CD70誘導的CD27信號傳導引起表達CD27的調節性T細胞的產生和激活增加。

在包括所有重要器官的正常組織中CD70的表達較低或不存在。CD70在幾種腫瘤類型中過表達，常常與CD27一起在血液系統惡性腫瘤中過表達，這表明了它涉及惡性細胞的增殖和存活。CD70似乎還通過誘導調節性T細胞而在逃避免疫監視中起作用，從而促進腫瘤的生長。

認為抑制調節性T細胞上的CD70-CD27信號傳導途徑阻礙了調節性T細胞的募集和/或激活，從而潛在地恢復了受試者在腫瘤微環境中的免疫監視。

本發明首次證實了使用抗CD70抗體在人類中有效治療AML和MDS。即使在單次劑量的抗CD70抗體之后，并且甚至在驚人低的劑量下，根據本發明的治療也是有效的。不僅作為單一療法施用的抗CD70抗體驚人地有效，而且在本文中還證實了抗CD70抗體與核苷代謝抑制劑(NMI)的組合療法產生進一步的功效。如本文所用，根據本發明的組合療法不需要同時施用兩種或更多種活性劑或不需要將兩種或更多種活性劑配制成單一組合物。

接受本文提供的療法治療的AML患者表現出大于90％的響應率，每3名患者中有2名實現完全緩解。這些結果代表了用于所有患者的AML療法的顯著進步。

如所附實施例中所證實，根據本發明的治療顯著降低了患者的骨髓原始細胞的百分比。如上所述，根據本發明的治療將原始細胞的數量顯著降低到患者進入完全緩解的程度。此外，如果患者要接受成功的造血干細胞移植(HSCT)(即,可以治愈的治療)，那么顯著降低患者的骨髓原始細胞的百分比是重要的。重要的是，根據本發明的治療已經使患者進展到可以進行移植。

值得注意的是，與對于常規的NMI治療所報道的相比，根據本發明的治療有效地治療了AML，而沒有觀測到任何增加的毒性。