[發(fā)明專利]C5A受體激動劑肽的鹽酸鹽

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880038794.7
• 申請日: 2018-06-12
• 公開（公告）號: CN110769843A
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發(fā)明（設計）人: 薩姆·D·桑德森;愛德華·勒羅伊·摩根
• 申請（專利權）人: 內(nèi)布拉斯加大學董事會;圣地亞哥州立大學研究基金會
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K38/10;A61K45/06
• 代理公司: 51258 成都超凡明遠知識產(chǎn)權代理有限公司
• 代理人: 王暉;劉明

C5a的合成C末端肽類似物的鹽酸鹽形式，其是帶有C5aR的抗原呈遞細胞的反應選擇性激動劑。還公開了通過單獨或與其他活性劑組合給藥這樣的肽類似物在受試者中誘導免疫反應的方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2017年6月12日提交的名稱為“C5A受體激動劑肽的鹽酸鹽”的美國臨時專利申請序列No.62/518,335的優(yōu)先權，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

聯(lián)邦贊助的研究或開發(fā)

本發(fā)明是在國家過敏和感染性疾病研究所(National Institutes of Allergyand Infectious Diseases)授予的1R41AI94710-01和1R01AI125137-01的政府支持下完成的。政府擁有本發(fā)明的某些權利。

序列表

以下申請包含計算機可讀格式(CRF)的序列表，該序列表以ASCII格式的文本文件提交，名稱為“Sequence_Listing_49770-PCT”，創(chuàng)建于2018年6月11日，大小為8KB。CRF的內(nèi)容通過引用并入本文。

技術領域

本發(fā)明涉及生物活性肽的HCl鹽形式，且尤其涉及C5a的反應選擇性C末端類似物。

背景技術

血液補體(C)在宿主防御外來物質(zhì)方面起著重要作用。缺乏某些C組分的個體經(jīng)常遭受反復感染，且有時是致命的感染。C系統(tǒng)的激活導致產(chǎn)生過敏毒素C3a和C5a。這些片段分別是較大的C蛋白C3和C5的生物活性切割產(chǎn)物。C5a是短的(在人體內(nèi)有74個殘基)糖蛋白，通過C5的酶切產(chǎn)生。

由于C5a能夠激活和募集中性粒細胞、誘導痙攣形成、增加血管通透性并刺激繼發(fā)性炎癥介質(zhì)從多種細胞類型(例如白細胞和巨噬細胞)中釋放，因此被認為是局部和全身炎癥反應的主要介質(zhì)。C5a還在調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫反應方面起作用，因為它具有嚙合(engage)和激活抗原呈遞細胞(APC)的能力，以直接或間接地誘導細胞因子(諸如白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-12(IL-12)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α))的合成與釋放，并增強這些APC的抗原加工和呈遞能力。當C5a配體與其在某些循環(huán)和組織細胞類型的表面上表達的一種或多種受體相互作用時，這些炎癥和免疫調(diào)節(jié)活性被認為通過跨膜的、G蛋白介導的信號轉導機制表達。C5a的促炎活性可以分為兩大類。第一類活性(1類)通常與組胺和其他次要介質(zhì)(例如，血管收縮劑和血管擴張類花生酸)的釋放有關。C5a的這些活性影響許多系統(tǒng)，并與痙攣形成現(xiàn)象和某些細胞聚集活性(例如血小板聚集)相關。第二類活性(2類)涉及中性粒細胞的募集和激活以及這種中性粒細胞積累和激活的后續(xù)影響，諸如血管通透性增加、細胞因子釋放和其他促炎反應。由于其促炎活性，C5a被認為是某些炎性疾患(諸如類風濕關節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、牙齦炎以及與動脈粥樣硬化和心肌梗塞相關的組織損傷)的表達中的致病因素。因此，在開發(fā)用作治療這些疾病的抗炎劑的特定C5a拮抗劑方面，已經(jīng)花費了大量的研究工作。但是，大多數(shù)與C5a受體激動劑和拮抗劑有關的文獻未能區(qū)分帶有C5a受體的巨噬細胞上的C5a受體和帶有C5a受體的粒細胞上的C5a受體。因此，在本領域中很少有關于一種類型的C5a受體相對于另一種的選擇性結合/活化的認識。

美國專利No.5,696,230和5,942,599描述了人C5a的C末端肽類似物的構象表征。美國專利No.6,821,517描述了用于通過在這些APC上表達的獨特的C5aR(其不同于在炎性粒細胞上表達的C5aR)將特異性抗原遞送至APC的組合物和方法。共同未決的于2012年11月30日提交的U.S.2012/0314839和于2011年6月29日提交的U.S.2015/0297668展示了選擇性結合帶有C5a受體的APC但不結合帶有C5a受體的中性粒細胞的優(yōu)勢。前述專利和未決申請中的每一個均通過引用整體并入本文，除非與本公開內(nèi)容相矛盾。

發(fā)明內(nèi)容