[發明專利]共價小分子DCN1抑制劑和使用其的治療方法

在審

• 申請號: 201880038225.2
• 申請日: 2018-04-10
• 公開（公告）號: CN110740996A
• 公開（公告）日: 2020-01-31
• 發明（設計）人: 王紹夢;珍妮·斯塔基;劉柳;陸劍鋒;周海彬;芮良祐;孫毅
• 申請（專利權）人: 密執安大學評議會
• 主分類號: C07D277/64
• 分類號: C07D277/64;C07D405/12;A61P1/16;A61K31/428
• 代理公司: 11332 北京品源專利代理有限公司
• 代理人: 劉明海;周瑞

1.一種具有以下結構式(I)的化合物

其中；

Q為C＝O、C＝S或SO₂；

Ar₁為具有8-12個原子的五元或六元芳環或雜芳環或雙環芳環或雜芳環，所述原子包括至多四個化學穩定排列的選自N、O和S的雜原子，所述環任選地被至多四個R₂取代基取代；

T為鹵素、SS-C_1-6低碳烷基、五氟苯氧基、四氟苯氧基：

X選自鍵、CR₇R₈、CR₇R₈NR₁₂、CR₇R₈NR₁₂CO、CR₇R₈NR₁₂CONR₁₂、CR₇R₈NR₁₂SO₂、CR₇R₈O、CR₇R₈S(O)xCONR₁₂；

Y選自C_1-6亞烷基、C_3-6亞環烷基、C_4-7亞雜環烷基、亞芳基、亞雜芳基、芳基亞(甲)乙基、雜芳基亞(甲)乙基、稠合C_5-8雙亞環烷基或C_5-9螺亞環烷基；

或Y和R₉與其所連接的氮原子連在一起以形成四元到七元雜環或雜芳基環，任選地包括一個到三個選自O、C＝O、N、NR₅和S的基團的任何化學穩定組合；

Z為

R₁選自由以下組成的群組：H、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_3-6環烷基亞甲基、NHMe、N(Me)₂、NHEt、NH-環丙基、OMe、OEt、O-環丙基；

R₂獨立地選自由以下組成的群組：鹵基、CN、N₃、CF₃、NO₂、H、C_1-6烷基、經取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、經取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基、經取代的C_2-6炔基、C_3-6環烷基、經取代的C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、經取代的C_4-6環烯基、C_4-7雜環烷基、苯基、經取代的苯基、單環雜芳基、經取代的單環雜芳基、OR₅、NR₃R₄、COOR₅、CONR₃R₄；

R₃和R₄獨立地選自由以下組成的群組：氫、C_1-6烷基、烯丙基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環基、芳基、雜芳基、C_1-6烷基-C_3-6環烷基、C_1-6烷基-C_4-6環烯基、C_1-6烷基-C_4-6雜環烷基、C_1-6烷芳基、C_1-6烷基-雜芳基、C_1-6酰基、C_3-6環烷基羰基、C_4-7雜環烷基羰基、芳酰基、雜芳酰基，或與其所連接的氮原子連在一起以形成四元到七元環，任選地包括一個到三個O、C＝O、NR₅和S的任何化學穩定組合；

R₅選自由以下組成的群組：氫、CF₃、CHF₂、C_1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C_3-6環烷基、C_1-6烷基-C_4-6環烯基、C_4-7雜環烷基、芳基、雜芳基、C_1-6烷基-C_3-6環烷基、C_1-6烷基-C_4-7雜環烷基、C_1-6烷芳基、C_1-6烷基-雜芳基、C_1-6酰基、C_3-6環烷基羰基、C_4-7雜環烷基羰基、芳酰基、雜芳酰基，其各自任選地被至多三個獨立地選自以下的取代基取代：鹵基、羥基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、C_4-7雜環烷基、芳基和雜芳基；

R₆選自由以下組成的群組：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_2-6烯基、C_4-6環烯基、C_4-7雜環烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷基-C_3-6環烷基、C_1-6烷基-C_4-6環烯基、C_1-6烷基-C_4-7雜環烷基、芳基、C_1-6烷芳基、雜芳基、C_1-6烷基-雜芳基、C_5-10雙環烷基和C_1-6烷基-C_5-10雙環烷基；

R₇和R₈能夠獨立地為H、C_1-6烷基、經取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、經取代的C_2-6烯基、C_2-6炔基、經取代的C_2-6炔基，或與其所連接的C原子連在一起形成羰基、亞硫酰基、肟、腙、C_3-6環烷基、經取代的C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、經取代的C_4-6環烯基或C_4-7雜環烷基：

R₉選自由以下組成的群組：H、C_1-6烷基、經取代的C_1-6烷基、C_3-6烯基、經取代的C_3-6烯基、C_3-6炔基、經取代的C_3-6炔基、C_3-6環烷基、經取代的C_3-6環烷基、C_4-6環烯基、經取代的C_4-6環烯基、苯基、經取代的苯基、單環雜芳基、經取代的單環雜芳基或C_4-7雜環烷基：

R₁₀為H、F、Cl、CF₃、CHF₂、(CH₂)_nNR₃R₄、CH₂SO₂R₁₂、CH₂OCOR₁₂、CN或R₁₂；

R_11e為H、R₁₂、(CH₂)_nR₂、CF₂(CH₂)_xR₂、COR₅、CO₂R₅或CONR₃R₄；

R_11z為H、F、Cl、CF₃、CHF₂、CF₂R₁₂或R₁₂；

或R_11e和R_11z能夠與其兩者所鍵合的sp²碳原子連在一起以形成4到7元脂環族環，其中所述環原子中的一種可以是NR₁₂、O或S(O)_x，任選地被鹵素、氧代基、OH、OR₅、NR₃R₄取代；

或連在一起的R_11e和R_11z可以是R_11eR_11zC＝，形成聯烯基；

或R₁₀和R_11e能夠與其所連接的sp²C原子連在一起以形成具有5-7個原子的部分飽和碳環或雜環，其中所述環原子中的至多兩個為O、S(O)_x、NR₁₂，并且所述環能夠被羥基、氧代基、C_1-6烷氧基取代，

R_11t為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、芳基、雜芳基、C_4-7雜環烷基、CH₂NR₃R₄；

R₁₂為H或直鏈或支鏈的C_1-6烷基；

n為1、2或3；

x為0、1或2；

或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。