[發(fā)明專(zhuān)利]一種脂肪酸膽汁酸偶合物的晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880035796.0
• 申請(qǐng)日: 2018-05-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110730785B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳敏華;張炎鋒;黃春香;張曉宇
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇州科睿思制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J41/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J41/00;C07J9/00;C07C229/26;A61K31/575;A61P1/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及化合物(I)的新晶型及其制備方法和用途。本發(fā)明提供的化合物(I)的晶型CS3，晶型CS2，晶型CS5，晶型CS8在溶解度、穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、引濕性、粒徑、生物有效性以及加工性能、提純作用、流動(dòng)性、黏附性以及制劑中的穩(wěn)定性和體外溶出等方面中的至少一方面存在優(yōu)勢(shì)，為含化合物(I)的藥物制劑的制備提供了新的更好的選擇，對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)具有非常重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物晶體技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，涉及一種脂肪酸膽汁酸偶合物的晶型及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

Aramchol是一種脂肪酸膽汁酸偶合物，具體是指二十烷酸和3-氨基膽酸的酰胺偶合物。 Aramchol能夠有效的抑制與脂肪酸代謝調(diào)節(jié)有關(guān)的硬脂酰輔酶A去飽和酶1(Stearoyl-CoA Desaturase1，SCD1)的活性。Aramchol通過(guò)抑制SCD1，降低脂肪酸的合成，同時(shí)增加β- 氧化，導(dǎo)致甘油三酯和脂肪酸酯肝儲(chǔ)存的總體減少，進(jìn)而有效的降低肝脂肪含量以及改進(jìn)與脂肪肝病有關(guān)的代謝參數(shù)，臨床上正在被開(kāi)發(fā)用于脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎，研發(fā)公司為Galmed Pharmaceuticals。

Aramchol化學(xué)名稱(chēng)為3β-二十烷酰氨基-7α，12α-二羥基-5β-膽烷-24-羧酸，其結(jié)構(gòu)式如式 (I)所示，以下簡(jiǎn)稱(chēng)成化合物(I)：

專(zhuān)利CN100386339C公開(kāi)了化合物(I)的制備方法，未見(jiàn)其他任何固體形態(tài)的公開(kāi)，本發(fā)明申請(qǐng)人重復(fù)專(zhuān)利CN100386339C中方法得到了一種無(wú)定形固體(現(xiàn)有技術(shù)固體)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)所得無(wú)定形固體具有很高的引濕性，80％相對(duì)濕度下放置平衡增重2.44％，且穩(wěn)定性差。高引濕性的原料藥對(duì)包裝和貯存條件要求苛刻，導(dǎo)致藥品的生產(chǎn)成本增加，不利于生產(chǎn)應(yīng)用。為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明主要目的是提供適合于藥物開(kāi)發(fā)的具有優(yōu)異性質(zhì)的新的固體形態(tài)，本發(fā)明經(jīng)過(guò)了大量的試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)了化合物(I)的晶型CS2、CS3、CS5和CS8，它們?cè)谌芙舛取⒎€(wěn)定性、熔點(diǎn)、引濕性、粒徑、生物有效性以及加工性能、提純作用、流動(dòng)性、黏附性以及制劑中的穩(wěn)定性和體外溶出等方面中的至少一方面存在優(yōu)勢(shì)，值得指出的是本發(fā)明提供的晶型制備方法簡(jiǎn)單，引濕性更低，粒徑大小均一，并且具有良好的穩(wěn)定性，為含化合物(I)的藥物制劑的制備提供了更好的選擇，對(duì)于化合物(I)藥物開(kāi)發(fā)具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明主要目的是提供化合物(I)性質(zhì)優(yōu)異的多晶型及其制備方法和用途。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供化合物(I)的晶型CS3(以下稱(chēng)作“晶型CS3”)，晶型CS3為無(wú)水物。

使用Cu-Kα輻射，所述晶型CS3的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為20.5°±0.2°、15.4°±0.2°、22.3°±0.2°處有特征峰。

進(jìn)一步的，所述晶型CS3的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、 17.9°±0.2°中的一處或兩處或三處有特征峰。優(yōu)選的，所述晶型CS3的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.9°±0.2°處均有特征峰。

進(jìn)一步的，所述晶型CS3的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為8.4°±0.2°、5.1°±0.2°、 19.1°±0.2°中的一處或兩處或三處有特征峰。優(yōu)選的，所述晶型CS3的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為8.4°±0.2°、5.1°±0.2°、19.1°±0.2°處均有特征峰。

非限制性地，所述晶型CS3的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為20.5°±0.2°、15.4°±0.2°、 22.3°±0.2°、7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.9°±0.2°、8.4°±0.2°、5.1°±0.2°、19.1°±0.2°中的一處或二處或三處或四處或五處或六處或七處或八處或九處有特征峰。