[發(fā)明專利]抗-登革熱病毒抗體、包含該抗體的藥學組合物及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880034217.0
• 申請日: 2018-05-22
• 公開（公告）號: CN111032077A
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發(fā)明（設計）人: 葉才明;莊詠鈞;賴彥仲
• 申請（專利權(quán)）人: 葉才明;DCB-美國有限責任公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/12;A61K39/395;A61K39/42;C07K16/08;C07K16/10
• 代理公司: 北京華夏正合知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11017
• 代理人: 韓登營

本發(fā)明內(nèi)容是關(guān)于一種抗?DENV抗體、包含該抗體的藥學組合物及其用途。依據(jù)本發(fā)明內(nèi)容實施方式，該抗?DENV抗體包含一重鏈可變區(qū)及一輕鏈可變區(qū)，其中該重鏈可變區(qū)包含SEQ ID No.：1?3的氨基酸序列，且該輕鏈可變區(qū)包含SEQ ID No.：5?7的氨基酸序列。

本發(fā)明內(nèi)容主張2017年5月22申請的美國臨時申請案號62/509,205的優(yōu)先權(quán)，該優(yōu)先權(quán)文件在此一并納入本文作為參照。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明內(nèi)容是關(guān)于治療病毒感染的領(lǐng)域。更具體來說，本發(fā)明內(nèi)容是關(guān)于一種抗體及其在治療登革熱病毒(dengue virus,DENV)感染中的應用。

背景技術(shù)

DENV是一種由蚊蟲傳播的正單股RNA病毒，屬于黃熱病毒科(Flaviviridae)之黃熱病毒屬(Flavivirus)，具有5種血清型(serotype；即DENV血清型1-5，于2013年發(fā)現(xiàn)第5型)，基因遺傳上與諸如黃熱病毒(yellow fever virus)及蜱傳腦炎病毒(tick-borneencephalitis virus)等黃病毒相關(guān)。除了疲勞、惡心、嘔吐、發(fā)燒、頭痛及關(guān)節(jié)與肌肉酸痛外，DENV感染也可能引發(fā)會危及生命的出血性登革熱(dengue hemorrhagic fever,DHF)及登革熱休克癥候群(dengue shock syndrome,DSS)。臨床試驗上已有數(shù)種候選疫苗，包含由Sanofi Pasteur公司研發(fā)的已核準上巿的四價登革熱疫苗。然而，在登革熱疫苗普及之前，相關(guān)領(lǐng)域仍亟需可治愈急性登革熱疾病的治療藥物。

抗-DENV藥劑及宿主調(diào)控劑仍為目前治療DENV感染的主要治療方法。直接目標DENV分子的抗-DENV藥劑包含核苷類似物(nucleoside analogue，例如R1479)、蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，例如α-酮酰胺(α-ketoamide)、BP13944及防御素1(retrocyclin1))、殼體抑制劑(capsid inhibitor，例如ST-148)及病毒肽抑制劑(viral peptideinhibitor，例如DN59)。宿主調(diào)控劑則著重于宿主因子，藉以阻斷病毒于宿主細胞內(nèi)的復制及感染。該種藥劑包含鳥苷類似物(guanosine analogue，例如利巴韋林(ribavirin))、IMP去氫酶抑制劑(IMP dehydrogenase inhibitor，例如霉酚酸(mycophenolic acid))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor，例如粟精胺(castanospermine)、脫氧野尻霉素(deoxynojirimycin)及環(huán)孢素(cyclosporine))、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA)還原酶抑制劑(例如洛伐他汀(lovastatin))，以及宿主激酶抑制劑(例如AZD0530及類淀粉蛋白(dasatinib))。然而，該些治療方法皆有其限制，例如高價位、低功效及/或產(chǎn)生副作用。

推測DENV的非結(jié)構(gòu)蛋白1(nonstructural protein 1,NS1)可作為增強血管通透性及干擾凝血系統(tǒng)的病毒毒素。此外，其亦會影響DENV的病毒復制、致病性及免疫逃脫反應。在過去數(shù)十年間，相關(guān)領(lǐng)域已提出數(shù)種利用抗-NS1抗體來抑制NS1的策略。但是，由NS1分子擬態(tài)引發(fā)對宿主蛋白的自體抗體往往局限了以NS1為基礎的抗體藥物的發(fā)展。依據(jù)先前報導，除了NS1蛋白，抗-NS1抗體也會與宿主細胞(例如內(nèi)皮細胞、肝細胞、血小板及凝血細胞)及凝血因子(例如纖維蛋白溶酶原(plasminogen)及凝血酶(thrombin))反應，進而活化該些細胞/因子，并通過細胞凋亡或補體媒介的細胞溶解反應造成細胞死亡。

有鑒于此，相關(guān)領(lǐng)域亟需一種新穎的治療藥劑，可安全且有效地保護個體及/或治療個體的急性DENV感染。

發(fā)明內(nèi)容