[發(fā)明專利]治療癌癥的反義療法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880034152.X
• 申請日: 2018-05-24
• 公開（公告）號: CN110719790A
• 公開（公告）日: 2020-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·J·A·貝爾;J·F·柯斯特洛;D·林;A·曼奇尼
• 申請（專利權(quán)）人: 加利福尼亞大學(xué)董事會
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;C12Q1/6886;C40B30/06;G01N33/68
• 代理公司: 31100 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 余穎;楊昀

本發(fā)明提供用于對象TERT啟動子突變相關(guān)癌癥的方法。一些實施方式中，所述方法包括向?qū)ο蠼o予治療有效量的特異性降低或抑制GA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子β亞基1長亞型(GABPB1L)表達(dá)或功能的藥物。

在先相關(guān)申請

本申請要求2017年5月24日提交的第62/510,613號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請通過引用整體納入本文。

背景技術(shù)

端粒是在存在于機體染色體兩端令染色體的末端得以復(fù)制的重復(fù)DNA序列。端粒酶是一種酶，它將相同端粒DNA序列的多個拷貝添加到染色體末端。端粒酶在胎兒組織、成年生殖細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中有表達(dá)。因為體細(xì)胞并不定規(guī)表達(dá)端粒酶，這些細(xì)胞由于染色體端粒縮短而老化或衰老。癌細(xì)胞中，端粒酶經(jīng)常被再活化而導(dǎo)致無限復(fù)制(replicativeimmortality)。如果降低癌細(xì)胞中的端粒酶活性，這些細(xì)胞中的端粒就會縮短，從而阻止癌細(xì)胞分裂。

端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)是端粒酶的一個催化性亞基。TERT催化向染色體端粒的末端添加特定DNA序列中的核苷酸。這一重復(fù)DNA序列添加阻止染色體經(jīng)多輪復(fù)制后的末端降解。許多人類癌癥中發(fā)生端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)表達(dá)的再活化。TERT再活化對于克服復(fù)制性衰老(老化)和防止細(xì)胞凋亡(細(xì)胞死亡)這兩個癌癥引發(fā)中的基本步驟來說是必要的。所以需要治療TERT啟動子突變相關(guān)癌癥的組合物和方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及用于治療TERT啟動子突變相關(guān)癌癥的組合物和方法。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)GA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子β亞基1長亞型(GABPB1L)是活化突變型TERT啟動子所必需的。并且，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)GABPB1L的特異性抑制劑，例如特異性靶向GABPB1L mRNA外顯子9或3'非翻譯區(qū)(UTR)的反義寡核苷酸(ASO)，可用于降低TERT表達(dá)并由此治療帶有TERT啟動子突變的癌癥。

一些實施方式中，本發(fā)明提供一種治療對象TERT啟動子突變相關(guān)癌癥的方法，包括給予對象治療有效量的特異性降低或抑制GA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子β亞基1長亞型(GABPB1L)表達(dá)或功能的藥物，從而治療TERT啟動子突變相關(guān)癌癥。

一些實例中，所述方法還包括在給予特異性降低或抑制GABPB1L表達(dá)或功能的藥物之前鑒定對象TERT啟動子中的一個或多個突變。一些實例中，所述藥物是反義寡核苷酸，所述反義寡核苷酸包含與GABPB1L mRNA的3’UTR內(nèi)核酸序列特異性雜交的序列。一些實例中，所述包含與GABPB1L mRNA的3’UTR內(nèi)核酸序列特異性雜交的序列的反義寡核苷酸是包含與SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所示序列互補的核苷酸序列的反義寡核苷酸。一些實施方式中，與SEQ ID NO:1-3中所示序列互補的反義寡核苷酸含有一個或多個核酸類似物。一些實施方式中，所述核酸類似物是鎖核酸。一些實例中，所述藥物是反義寡核苷酸，所述反義寡核苷酸包含與GABPB1L mRNA的核酸序列特異性雜交的序列，所述核酸序列編碼GABPB1L的外顯子9。一些實例中，所述包含與GABPB1L mRNA的核酸序列特異性雜交的序列且所述核苷酸序列編碼GABPB1L外顯子9的反義寡核苷酸是包含與SEQ ID NO:4,SEQID NO:5或SEQ ID NO:6所示序列互補的核苷酸序列的反義寡核苷酸。一些實施方式中，與SEQ ID NO:4-6中所示序列互補的反義寡核苷酸含有一個或多個核酸類似物。一些實施方式中，所述核酸類似物是鎖核酸。一些實施方式中，所述反義寡核苷酸序列含有一個或多個核酸類似物。

一些實例中，反義寡核苷酸內(nèi)的核酸類似物是鎖核酸(LNA)。一些實例中，反義寡核苷酸的長度為約10至約50個核苷酸。一些實例中，反義寡核苷酸的長度為約13至約25個核苷酸。

一些實例中，所述癌癥選自皮膚癌，頭頸癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，卵巢癌，膀胱癌，甲狀腺癌，腎癌，膀胱癌和肝癌。

一些實例中，所述方法還包括向?qū)ο蠼o予其他癌癥療法。一些實例中，所述癌癥療法選自放療、化療和手術(shù)。