[發明專利]一類異吲哚酮-酰亞胺環-1,3-二酮-2-烯化合物、其組合物和用途

有效

• 申請號: 201880033821.1
• 申請日: 2018-05-17
• 公開（公告）號: CN110914253B
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 姚志藝;羅成;謝雨禮;樂立艷;萬偉;張元元;蔣華良;陳凱先
• 申請（專利權）人: 微境生物醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D487/04;A61K31/4412;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 李艾;楊慧林

本發明提供了一類異吲哚酮?酰亞胺環?1,3?二酮?2?烯化合物及其制備方法、藥物組合物和用途，具體地，本發明提供了一類下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ar為通式(II)所示的異吲哚酮?酰亞胺基團，L不存在，或者為二價、三價或四價連接基團；X為通式(III)所示的基團，其他各基團的定義如說明書中所述。所述的式(I)化合物為一類自噬調節劑，特別是哺乳動物ATG8同源物調節劑。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一類自噬調節劑，特別是哺乳動物ATG8同源物調節劑、其制備方法、藥物組合物及用途。

背景技術

細胞自噬是一種細胞內降解的通路，是將細胞內受損或失去功能的蛋白質以及細胞器運輸至溶酶體，并進行消化和降解的過程。在生物進化中，細胞自噬是一種保守的過程，從酵母到植物細胞再到哺乳動物，都存在這樣的過程。

現有的研究表明，細胞自噬在維持生理功能如饑餓時提供營養、清除細胞內容物、抗原呈遞等方面起著重要的作用。

與細胞自噬相關的疾病包括細胞自噬相關的疾病包括肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、大腸癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等，以及其它相關疾病包括心血管疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、高血壓、骨組織細胞及骨類疾病、克羅恩氏病、急性腎損傷、腦缺血、視網膜疾病、支氣管哮喘、Vici綜合征、肌萎縮側索硬化癥以及各類感染性疾病。

目前共有30余項臨床試驗，單獨使用羥氯喹、氯喹或與其他抗腫瘤藥物聯用評價細胞自噬的抑制對難治性、復發性為主的實體瘤的治療效果，相關結果可在clinicaltrial.gov官網查詢。不過，由于缺乏明確的分子靶標，抗溶酶體抑制劑的副作用以及化學空間改造的方向不明會嚴重限制該類細胞自噬抑制劑的進一步發展。開發新型的、直接作用于細胞自噬通路上重要蛋白的調控劑對于治療相關疾病來說十分迫切，其中以靶向LC3B為代表的哺乳動物ATG8同源蛋白的調控劑的開發前景可觀。

來那度胺作為一種免疫調節劑，己被批準用于多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征和套細胞淋巴瘤，處于臨床研究階段的適應癥還包括非霍金森淋巴瘤、大B淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性髓系白血病(AML)、非小細胞肺癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、鱗狀細胞癌、惡性膠質瘤、甲狀腺腫瘤、POEMS綜合征、1型神經纖維瘤癥、前列腺癌、膀胱癌、系統性紅斑狼瘡、貧血、HIV-1感染、孤獨癥、原發性淀粉樣變病、克羅恩氏病和疼痛綜合癥1型等。

由于細胞自噬調控劑針對的適應癥和來那度胺針對的適應癥涵蓋范圍均很廣泛，并且相互重疊比較多，開發同時具有來那度胺及其類似物的活性和細胞自噬相關蛋白如哺乳動物ATG8同源家族蛋白活性的小分子抑制劑的可能的適用范圍較廣，前景可觀。

發明內容

本發明提供了一類自噬調節劑，特別是哺乳動物ATG8同源物調節劑、其制備方法、藥物組合物及用途。

本發明一方面提供如下通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，

Ar-L(-X)p (I)

其中，p為1，2或3；

Ar為通式(II)所示的異吲哚酮-酰亞胺基團，

其中，A和B中的一個是C＝O，另外一個是C＝O或CH₂；

R₁選自氫，氘，鹵素，和C1-C4烷基；