[發明專利]一種三嗪化合物及其藥學上可接受的鹽

有效

• 申請號: 201880031520.5
• 申請日: 2018-05-15
• 公開（公告）號: CN110891950B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 朱程剛;徐良亮;約翰·J·塔利;楊鉉
• 申請（專利權）人: 深圳福沃藥業有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D403/14
• 代理公司: 北京彩和律師事務所 11688
• 代理人: 劉磊

本發明公開了一種三嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽、藥物組合物和用途。具體地，本發明公開了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1、R2、R3和R4的定義如說明書和權利要求書中所述。本發明所述化合物或其鹽可通過調節某些突變形式的表皮生長因子受體而用于治療或預防疾病或病癥。本發明還公開了包含所述化合物或其鹽的藥物組合物，以及使用所述化合物及其鹽治療由各種不同形式的EGFR所介導的多種疾病的方法，包括非小細胞肺癌。

技術領域

本發明涉及一種治療癌癥的三嗪化合物及其藥學上可接受的鹽，尤其涉及一種治療小細胞肺癌的化合物及其藥學上可接受的鹽。

背景技術

在抗癌藥物領域中，對于新的具有更好的活性/選擇性的抗癌化合物一直存在需求。已知EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成員。erbB受體的同源二聚化和/或異源二聚化導致胞內結構域中某些酪氨酸殘基的磷酸化，并且激活參與細胞增殖和生存的多種細胞內信號傳導通路。erbB家族信號傳導的失調可導致細胞增殖、侵入、轉移和血管生成，并且已在肺癌、頭頸部癌和乳腺癌等癌癥中有報道。因此，作為抗癌藥物開發的靶點，靶向于EGFR或erbB2的許多藥物目前在臨床上已得到應用。例如，在新英格蘭醫學雜志(NewEngland?Journal?of?medicine)，2008年第358期，1160-1174頁以及生物化學和生物物理研究通訊(Biochemical?and?Biophysical?Research?Communications)，2004年第319卷，1-11頁中給出了對erbB受體信號傳導及其參與腫瘤發生的綜述。

但是，在實際的癌癥治療中存在EGFR激活突變(例如L858R和delE746_A750)，例如，參見科學(Science)，2004年第304期，1497-500頁和新英格蘭醫學雜志，2004年第350期，2129-39頁。這些最普遍的EGFR激活突變(L858R和delE746_A750)相對于野生型(WT)EGFR而言，對小分子酪氨酸激酶抑制劑(例如吉非替尼和厄洛替尼)的親和力增加、同時對三磷酸腺苷(ATP)的親和力下降。最后，產生對吉非替尼或厄洛替尼治療的獲得性抗性，例如由于看門殘基T790M的突變。由于這種突變導致對靶向于EGFR的現有藥物的抗性，本領域中仍然需要能抑制包括看門基因突變的EGFR的新化合物。所述的新化合物應當相對于激活突變體形式的EGFR(例如L858R?EGFR突變體、或者delE746_A750突變體或Exon19缺失EGFR突變體)和/或抗性突變體形式的EGFR(例如T790M?EGFR突變體)而言，具有對野生型EGFR的有利活性和/或選擇性。換言之，本領域需要對某些激活或抗性突變體形式的EGFR顯示較高的抑制、同時對野生型EGFR顯示相對較低的抑制的化合物，從而不僅能夠發揮抗癌效力，而且能夠降低與抑制野生型EGFR相關的不良反應和毒理學(例如皮疹和/或腹瀉)。

為了解決這一問題，發明人經過研究后，令人驚訝地發現了一類苯胺基-三嗪化合物，其對于EGFR的突變體形式具有較高的抑制效力，同時又具有對野生型EGFR相對較低的抑制。此外，這些化合物具有較好的藥理學效果、可接受的毒理學作用以及有利的藥代動力學性質。

發明內容

本發明提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中R₁為-NR₅R₆，其中R₅和R₆各自獨立地選自C₁-C₆烷基，其中所述烷基為未取代或被-NR₇R₈所取代；

其中R₂選自C₂-C₆烯基，所述烯基為未取代或被-NR₇R₈所取代；