[發(fā)明專(zhuān)利]使用可溶性CD24進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)和髓鞘再生的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880030068.0
• 申請(qǐng)日: 2018-05-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110650749A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-01-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: Y.劉;P.鄭;N.李;M.德文波特
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 腫瘤免疫股份有限公司;國(guó)家兒童醫(yī)療中心
• 主分類(lèi)號(hào): A61K39/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K39/00;C07K16/00;C07K16/10
• 代理公司: 11105 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 易方方

本發(fā)明涉及組合物及其在保護(hù)和維持少突膠質(zhì)細(xì)胞以及治療脫髓鞘病癥的方法中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及組合物及其在保護(hù)和維持少突膠質(zhì)細(xì)胞以及治療脫髓鞘病癥的方法中的用途。

背景技術(shù)

髓鞘是分層的、富含脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)，包裹在軸突周?chē)越閷?dǎo)沿著它們的跳躍信號(hào)傳導(dǎo)，并為它們提供營(yíng)養(yǎng)支持。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，髓鞘由少突膠質(zhì)細(xì)胞形成。髓磷脂是脫髓鞘疾病的靶標(biāo)，包括神經(jīng)免疫病癥如多發(fā)性硬化癥(MS)。髓鞘再生是誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(OPC)形成少突膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，少突膠質(zhì)細(xì)胞能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的脫髓鞘軸突上產(chǎn)生新的髓鞘。響應(yīng)于髓鞘變性，稱(chēng)為少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(OPC)的多能實(shí)質(zhì)祖細(xì)胞被激活并募集到受損區(qū)域。這是體內(nèi)自然調(diào)節(jié)的過(guò)程，在健康的CNS中往往非常有效。但是在患有神經(jīng)免疫病癥的人中，髓鞘再生變得越來(lái)越不完全，使軸突永久脫髓鞘，容易變性，并且在許多患者中最終失敗，導(dǎo)致更多的疾病進(jìn)展。

在諸如MS之類(lèi)的疾病中，髓鞘再生失敗的原因仍然沒(méi)有被完全理解，并且被認(rèn)為是復(fù)雜的。幾項(xiàng)研究表明，一部分慢性脫髓鞘的MS病變中含有不能分化為再生髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞的OPC。少突膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)依賴髓鞘再生的機(jī)制和不依賴髓鞘再生的機(jī)制在神經(jīng)保護(hù)中起關(guān)鍵作用，并在涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性和退行性疾病(包括MS、阿爾茨海默氏病和潛在的帕金森氏病)中提供保護(hù)(1-4)。

因此，對(duì)通過(guò)促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)和維持并促進(jìn)髓鞘形成活性治療脫髓鞘疾病存在大量未滿足的醫(yī)學(xué)需求。

發(fā)明內(nèi)容

本文提供了維持少突膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)髓鞘形成和治療脫髓鞘病癥的方法，所述脫髓鞘病癥包括涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性和退行性疾病。所述方法可以包括將CD24蛋白施用于有需要的受試者。脫髓鞘病癥可以是阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、急性播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系病癥、視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎或急性弛緩性脊髓炎。CD24蛋白可以維持少突膠質(zhì)細(xì)胞。所述方法可以進(jìn)一步包括施用促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化或促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生髓磷脂的另一種試劑。

CD24蛋白可以包含成熟的人CD24或其變體。成熟的人CD24可以包含SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列。CD24蛋白可以包含人CD24的任何或全部細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。CD24蛋白的序列可以包含CD24的信號(hào)肽序列，其可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。信號(hào)肽序列可以允許從表達(dá)蛋白質(zhì)的細(xì)胞分泌。信號(hào)肽序列也可以是在另一跨膜或分泌的蛋白質(zhì)上發(fā)現(xiàn)的序列，或者是由本領(lǐng)域已知的現(xiàn)有信號(hào)肽修飾的序列。CD24蛋白可以是可溶的。CD24蛋白可以被糖基化。可以使用真核蛋白表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生CD24蛋白，所述真核蛋白表達(dá)系統(tǒng)可以包含中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系中所含的載體或復(fù)制缺陷型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。復(fù)制缺陷型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體可以穩(wěn)定地整合到真核細(xì)胞的基因組中。

CD24蛋白可以包含蛋白質(zhì)標(biāo)簽，其可以在CD24蛋白的N端或C端融合。所述蛋白質(zhì)可以包含哺乳動(dòng)物免疫球蛋白(Ig)的一部分，其可以是人Ig蛋白的Fc區(qū)。人Ig蛋白可以包含人Ig蛋白的鉸鏈區(qū)以及CH2和CH3結(jié)構(gòu)域，并且人Ig蛋白可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或IgA。Fc區(qū)還可以包含IgM的鉸鏈區(qū)以及CH2、CH3和CH4結(jié)構(gòu)域。CD24蛋白可以包含SEQ IDNO:5、6、8、9、11或12所示的氨基酸序列。

附圖說(shuō)明