[發明專利]檸檬酸衍生物的非對映異構體的制造方法

在審

• 申請號: 201880026677.9
• 申請日: 2018-04-23
• 公開（公告）號: CN110546137A
• 公開（公告）日: 2019-12-06
• 發明（設計）人: 平石勝也;相馬洋之;神間史惠;足立太郎;山岡一平;遠藤直之
• 申請（專利權）人: 株式會社大塚制藥工場;愛迪生物股份有限公司
• 主分類號: C07D207/416
• 分類號: C07D207/416;A61K31/4015;A61P1/16
• 代理公司: 11256 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 楊宏軍;李國卿<國際申請>=PCT/JP

1.下述式(A)表示的化合物(以下稱為化合物A)的晶體，

[化學式1]

2.如權利要求1所述的晶體，其立體結構按照RS表示法為SS體。

3.如權利要求1所述的晶體，其中，在以CuKα射線作為X射線源的粉末X射線衍射圖案中，于衍射角(2θ)為11.74±0.20°、29.25±0.20°、18.36±0.20°、21.75±0.20°、及15.95±0.20°處具有峰。

4.化合物A的晶體的制造方法，其包括以下的工序(a)～(f)，

工序(a)，將包含化合物A及/或其鹽、以及檸檬酸及/或其鹽的pH5.0～8.5的水溶液通入填充有陰離子交換樹脂的柱中；

工序(b)，將洗脫液通入所述柱中，獲得不含檸檬酸但包含化合物A的水溶液；

工序(c)，從由工序(b)得到的水溶液中除去洗脫液；

工序(d)，將除去了洗脫液的水溶液濃縮；

工序(e)，向濃縮殘余物中添加水而形成水溶液，將所述水溶液濃縮，使化合物A的晶體析出；及

工序(f)，獲得化合物A的晶體。

5.如權利要求4所述的制造方法，其中，化合物A的晶體的立體結構按照RS表示法為SS體。

6.如權利要求4或5所述的制造方法，其中，洗脫液為選自由乙酸銨水溶液、氯化鈉水溶液、及甲酸銨水溶液組成的組中的洗脫液。

7.如權利要求4～6中任一項所述的制造方法，其中，除去洗脫液的方法為使用填充有陽離子交換樹脂的柱的方法。

8.如權利要求4～7中任一項所述的制造方法，其中，進行濃縮的方法為冷凍干燥。

9.化合物A的晶體的制造方法，其包括以下的工序(a)～(f)，

工序(a)，向包含化合物A及檸檬酸的pH2.0以下的水溶液中添加碳酸鈣，使檸檬酸鈣析出；

工序(b)，從水溶液中除去檸檬酸鈣；

工序(c)，向水溶液中添加硫酸使pH為2.0以下，從而使硫酸鈣析出；

工序(d)，從水溶液中除去硫酸鈣；

工序(e)，將水溶液濃縮，使化合物A的晶體析出；及

工序(f)，獲得化合物A的晶體。

10.如權利要求9所述的制造方法，其中，化合物A的晶體的立體結構按照RS表示法為SS體。

11.如權利要求9或10所述的制造方法，其中，濃縮為減壓濃縮。

12.如權利要求9～11中任一項所述的制造方法，其中，在獲得化合物A的晶體后，還包括以下的工序(g)～(j)，

工序(g)，向水溶液中添加有機溶劑，使檸檬酸鈣析出；

工序(h)，從水溶液與有機溶劑的混合液中除去檸檬酸鈣；

工序(i)，將水溶液與有機溶劑的混合液脫水，使化合物A的晶體析出；及

工序(j)，獲得化合物A的晶體。

13.如權利要求12所述的制造方法，其中，有機溶劑為丙酮。