[發明專利]制備吲哚啉并苯并二氮雜?衍生物的方法

有效

• 申請號: 201880025787.3
• 申請日: 2018-04-19
• 公開（公告）號: CN110573510B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: B·格萊德;R·A·西爾瓦;M·L·米勒;M·施祖卡
• 申請（專利權）人: 伊繆諾金公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

本發明提供制備吲哚啉并苯并二氮雜單體化合物及其合成前體的新穎方法。

相關申請

本申請根據35 U.S.C.§119(e)要求2017年4月20日提交的第62/487,695號美國臨時申請的權益，該申請的全部內容以引用的方式并入本文。

技術領域

本發明涉及制備吲哚啉并苯并二氮雜衍生物的新穎方法。

背景技術

苯并二氮雜衍生物是用于治療各種病癥的有用的化合物，包括諸如以下的藥物：抗癲癇藥(咪唑并[2,1-b][1,3,5])苯并噻二氮雜第4,444,688號美國專利；第4,062,852號美國專利)、抗菌藥(嘧啶并[1,2-c][1,3,5]苯并噻二氮雜GB 1476684)、利尿藥和降壓藥(吡咯并(1,2-b)[1,2,5]苯并噻二氮雜5,5二氧化物，第3,506,646號美國專利)、降血脂藥(WO 03091232)、抗抑郁藥(第3,453,266號美國專利)；骨質疏松癥(JP2138272)。

最近，研究表明吲哚啉并苯并二氮雜二聚體的細胞結合劑綴合物在動物模型中可體外和體內抑制腫瘤生長。參見例如WO 2010/091150、WO 2016/036801、WO 2016/036804。進一步地，已表明與先前公開的具有兩個亞胺官能團的苯并二氮雜衍生物相比，具有一個亞胺官能團和一個胺官能團的吲哚啉并苯并二氮雜二聚體的細胞結合劑綴合物顯示出在體內具有高得多的治療指數(最大耐受劑量與最小有效劑量的比率)。參見例如WO 2012/128868。

因此，需要改進制備吲哚啉并苯并二氮雜單體前體的方法，使其更高效且適于制備細胞毒性吲哚啉并苯并二氮雜二聚體化合物的大規模生產工藝。

發明內容

本發明提供用于制備吲哚啉并苯并二氮雜單體化合物及其合成前體的改進合成方法。與先前公開的方法相比，本發明的方法更適于大規模生產工藝。

在一個實施方案中，本發明提供制備式(I)的化合物：

或其鹽的方法，包括使式(II)的化合物：

或其鹽與Fe在NH₄Cl存在下反應，其中：

R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自-H；具有1至10個碳原子的任選取代的直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基；-(CH₂CH₂X)_n-R^c、鹵素、-NH(C＝NH)NH₂、-OR、-NR’R”、-NCO、-NR’COR”、-SR、-SOR’、-SO₂R’、-SO₃H、-OSO₃H、-SO₂NR’R”、氰基、疊氮基、-COR’、-OCOR’和-OCONR’R”；

X是O、NH或S；

R₅是-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”或鹵素；

每次出現的R獨立地選自-H；具有1至10個碳原子的任選取代的直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基；聚乙二醇單元-(CH₂CH₂X)_n-R^c；具有6至18個碳原子的任選取代的芳基；含有一個或多個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選取代的5至18元雜芳基環；含有1至6個獨立地選自O、S、N和P的雜原子的任選取代的3至18元雜環狀環；