[發明專利]包含鈣離子的伯魯酶水溶液

有效

• 申請號: 201880025277.6
• 申請日: 2018-03-05
• 公開（公告）號: CN110650726B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: R·福赫勒;A·穆勒-幸運;K·雷澤爾;J·呂德曼;M·沃納
• 申請（專利權）人: 諾爾瑪克制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/02;A61K38/46
• 代理公司: 北京市浩天知識產權代理事務所(普通合伙) 11276
• 代理人: 周華寧

本發明涉及包含伯魯酶的水溶液，其特征在于，該溶液含有鈣離子。本發明尤其還涉及相應的藥品。此種藥品適合于治療胰腺外分泌功能不全。這些藥品特別適合于治療囊性纖維化患者和兒科患者。本發明另一方面涉及包裝在容器中的如前所述的溶液和藥品，其中這些容器是采用吹填密封工藝生產的容器，并且，本發明涉及生產此種包裝的溶液和藥品的方法。

技術領域

本發明涉及包含伯魯酶(burlulipase)的水溶液，其特征在于，它包含鈣離子。特別地，本發明還涉及相應的藥品。此種藥品適合于治療胰腺外分泌功能不全(exocrinepancreatic insufficiency)。這些藥品特別適合于治療胰纖維性囊腫病(mucoviscidosis)患者和兒科患者。本發明另一方面涉及包裝在容器中的如前所述的溶液和藥品，所述容器是采用吹填密封工藝(blow-fill-seal process)生產的容器，并且，本發明涉及生產此種包裝的溶液和藥品的方法。

背景技術

胰腺外分泌功能不全是一種疾病，其中胰腺不提供或者不以足夠量提供任何消化酶。酶替代物已經長期用于治療，其中從豬胰腺得到的產物以所謂“胰酶”(pancreatin)的形式進行給藥。這是多級加工生產的固體，包括豬胰腺脫脂和去除其中的纖維。胰酶是棕色的粉末，除了所期望的主要成分脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶之外，還含有大量豬胰腺殘留物。這種治療非常成功并且通常沒有嚴重副作用。然而，它有兩個缺點。一方面，必須服用大量(大質量)胰酶，這會削弱用藥依從性。另一方面，胰酶含有不同數量的雜質，這也取決于原材料。特別地，胰酶含有源自原材料的殘余量的病毒和微生物雜質。鑒于對牛海綿狀腦病的探討，藥品中來自哺乳動物的生物雜質越來越受到審批機關的重視。因此，對由動物或人體組織生產的藥品的審批越來越成問題。此外，胰酶不能以液體形式給藥，這表明在兒科應用存在障礙。

EP 2 391 382 B1描述了包含細菌脂肪酶水溶液的藥物制劑。這些適合用于治療胰腺功能不全(尤其是胰纖維性囊腫病)并適合用于治療兒童以及治療胰腺炎。除此之外，伯魯酶是通過表達從植物伯克霍爾德氏菌(Burkholderia plantarii)得到(三酰甘油脂肪酶；EC-3.1.1.3)，已經證實了在胰腺外分泌功能不全中伯魯酶適合作為酶替代物。伯魯酶適合用于治療胰腺外分泌功能不全，但是只能在一定條件下儲存和施用。特別地，伯魯酶溶液只能以冷藏形式才能長期存儲而不會發生活性降低。因此，難以提供用于治療胰腺外分泌功能不全的伯魯酶溶液，該溶液在室溫是長期穩定的并因此能夠在室溫儲存。

已知的，各種試劑，諸如緩沖體系、糖、金屬離子、乳化劑等，能夠影響蛋白質(尤其是酶)的穩定性。對于胰脂酶，證實了鈣離子對活性的影響(參見Kimura,H.et al.,“Activation of Human Pancreatic Lipase Activity by Calcium and Bile Salts”,J.Biochem.92,243-251(1982))，對于人類生長激素，證實了鈣離子對穩定性的影響(參見Saboury,A.A.et al.,“Effect of calcium binding on the structure and stabilityof human growth hormone”,International Journal of Biological Macromolecules36(2005)305-309)。