[發明專利]用異雙功能性化合物進行的可調節的內源性蛋白質降解

在審

• 申請號: 201880024547.1
• 申請日: 2018-02-08
• 公開（公告）號: CN110621322A
• 公開（公告）日: 2019-12-27
• 發明（設計）人: D·巴克利;G·溫特;A·J·菲利普斯;T·P·赫弗南;J·布拉德納;J·羅伯茨;B·納貝特
• 申請（專利權）人: 達納-法伯癌癥研究所有限公司
• 主分類號: A61K35/17
• 分類號: A61K35/17;A61K35/15;A61K35/12;A61K38/16;C12N9/64;C12N5/10;C12N5/071;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 11314 北京戈程知識產權代理有限公司
• 代理人: 程偉

1.一種轉化細胞，包括：

基因組整合的核酸序列，其編碼能夠被異雙功能性化合物結合的異雙功能性化合物靶向蛋白；

其中該dTAG包括衍生自EGFR、BCR-ABL、ALK、JAK2、BRAF、Src、LRRK2、PDGFRα或RET的氨基酸序列；

其中該編碼dTAG的核酸序列與編碼內源性蛋白質的基因的核酸序列以5'或3'方向基因組框內整合；

其中該編碼內源性蛋白質的基因的表達產生內源性蛋白質-dTAG雜合蛋白；

其中該異雙功能性化合物能夠a)通過該dTAG結合該內源性蛋白質-dTAG雜合蛋白和b)以使該內源性蛋白質-dTAG雜合蛋白接近泛素連接酶的方式結合該泛素連接酶；

其中該內源性蛋白質-dTAG雜合蛋白經泛素化，然后被蛋白酶體降解。

2.如權利要求1所述的轉化細胞，其中該細胞是人類細胞。

3.如權利要求2所述的轉化細胞，其中該人類細胞是肝細胞。

4.如權利要求1至3中任一者所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白包括來自非內源性蛋白質的氨基酸序列。

5.如權利要求1至4中任一者所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白包含選自SEQ.ID.NO.:53至63的氨基酸序列。

6.如權利要求1至4中任一項所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是衍生自EGFR的氨基酸序列。

7.如權利要求6所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:53的氨基酸序列。

8.如權利要求6所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:54的氨基酸序列。

9.如權利要求6所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:55的氨基酸序列。

10.如權利要求6所述的轉化細胞，其中異雙功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:56的氨基酸序列。

11.如權利要求1至4中任一者所述的的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是衍生自BCR-ABL的氨基酸序列。

12.如權利要求11所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:57的氨基酸序列。

13.如權利要求11所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:58的氨基酸序列。

14.如權利要求1至4中任一者所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是衍生自ALK的氨基酸序列。

15.如權利要求14所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:59的氨基酸序列。

16.如權利要求1至4中任一者所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是衍生自JAK2的氨基酸序列。

17.如權利要求16所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:60的氨基酸序列。

18.如權利要求1至4中任一者所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是衍生自BRAF的氨基酸序列。

19.如權利要求18所述的轉化細胞，其中該異雙功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:61的氨基酸序列。