[發明專利]N-羥基吡啶酮類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201880024104.2
• 申請日: 2018-03-27
• 公開（公告）號: CN110536687B
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 李劍;章海燕;胡凌昊;馮紅玄;王維;朱進;毛斐
• 申請（專利權）人: 華東理工大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61P9/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

一種式(I)所示的化合物，其立體異構體，藥學上可接受的鹽或它們的混合物，所述式I所示的化合物，其立體異構體，藥學上可接受的鹽或它們的混合物能夠抑制神經細胞損傷和神經細胞死亡，能夠用于制備治療腦卒中的藥物。

技術領域

本發明涉及一種N-羥基吡啶酮類化合物及其用途。

背景技術

腦卒中(cerebral stroke)又稱急性腦血管病(acute cerebrovasculardiseases)或腦血管意外(cerebral vascular accident，CVA)是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞造成血液循環障礙而引起腦組織損傷的一組疾病，也稱之為中風。腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中較為常見，約占87％左右。

缺血性腦卒中是由于供血障礙導致的神經損傷，治療腦卒中的關鍵在于重通血管改善缺血部位腦組織的血流供應和保護處于缺血缺氧環境下的神經細胞，阻止神經細胞的損傷和死亡。目前缺血性腦卒中發生的早期(3-6小時內)主要治療手段是溶栓治療，然而，很多患者不能在溶栓治療的最佳時間窗(3小時以內)內到達醫院，并且中風還需要CT(computed tomography，電子計算機斷層掃描)或MRI(Magnetic Resonance Imaging，磁共振成像)來排除出血性中風，由此還需要30分鐘以上。因此，急性缺血性中風患者接受溶栓治療的幾率很低。

神經保護劑是治療急性缺血或再灌注后神經損傷的藥物，它可以保護腦組織，提高神經細胞對缺血缺氧的耐受，加快患者神經功能的恢復，明顯改善患者預后。神經保護劑在急性缺血性腦卒中治療的中后期和恢復期具有重要的地位，尤其對于溶栓后恢復期的患者和錯過溶栓治療時間窗的患者而言。

目前國內的神經保護劑類小分子中風治療藥物只有依達拉奉和丁苯酞兩種，然而由于個體差異等原因，并非所有患者應用現有藥物都能取得很好療效。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有神經保護活性的新型N-羥基吡啶酮類化合物和1-羥基-4-甲基-6-(2-雙環[2，2，1]庚烷)-2-吡啶酮的抗腦卒中新用途，這些化合物可以用于制備新型抗中風藥物。

本發明的第一方面，提供式I所示的化合物，其立體異構體，藥學上可接受的鹽，或它們的混合物的用途，用于制備治療腦卒中的藥物，

式中，R₁、R₂各自獨立為氫、鹵素、C₁-C₈烷基、C_3-8環烷基、C_2-8炔基、C_2-8烯基、芐基或C_6-10芳基；

R₃為C₃-C₈的單環環烷基；R為溴、碘、-C(＝O)H或-(CH₂)_nNR₄R₅；或者R₃為C_7-9橋環烷基、H、鹵素、C_1-8烷基、C_2-8炔基或C_2-8烯基，R為氫、溴、碘、-C(＝O)H或-(CH₂)_nNR₄R₅；

其中n為1、2、3或4，R₄、R₅獨立為氫、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈的單環環烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_6-10芳基或雙吖丙啶取代的C_5-8炔基；