[發明專利]纖維化疾病的治療藥物

在審

• 申請號: 201880023662.7
• 申請日: 2018-04-06
• 公開（公告）號: CN110621331A
• 公開（公告）日: 2019-12-27
• 發明（設計）人: 玉井克人;青戶隆博;山崎翔;山崎尊彥
• 申請（專利權）人: 斯特姆里姆有限公司;國立大學法人大阪大學
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61P1/00;A61P1/16;A61P1/18;A61P9/00;A61P11/00;A61P13/12;A61P15/00;A61P17/00;A61P17/02;A61P19/00;A61P19/02;A61P19/04
• 代理公司: 72002 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 王靈菇

本發明涉及一種纖維化疾病的治療藥物。本發明者們發現具有特定的氨基酸序列的HMGB1片段肽在營養障礙型大皰性表皮松解癥小鼠模型中顯示抑制手指粘連和消化道瘢痕化的效果和延長生存期間的效果。另外，還發現，通過給藥該特定的HMGB1片段肽，即使在皮膚潰瘍模型中也抑制了潰瘍治愈過程中的皮膚的纖維化。基于這些見解，本申請提供一種用于治療纖維化疾病的藥物組合物，其含有該特定的HMGB1片段肽。

技術領域

本申請涉及包含HMGB1(High mobility group box1，高遷移率族蛋白B1)蛋白的片段肽的用于治療纖維化疾病的藥物組合物。

背景技術

以各種臟器、組織的纖維化為代表的纖維化疾病是在肺、肝臟等各種臟器、器官、組織等中發生細胞外基質蛋白的過剩產生、沉積而引起組織硬化或功能障礙的疾病。纖維化疾病中的組織纖維化的進展多數情況下是不可逆的，纖維化疾病盡管是如肺纖維化或肝硬化等那樣不斷進展直至死亡的嚴重疾病，目前也沒有有效的治療方法。

大皰性表皮松解癥是指因皮膚基底膜區域中的粘接結構控制蛋白的基因異常，表皮與真皮之間的粘接功能破壞，表皮在日常生活的輕微外力下從基底膜水平剝離而形成全身燙傷樣的水皰或潰瘍的遺傳性大皰性皮膚難治性疾病。例如在營養障礙型大皰性表皮松解癥中，由于VII型膠原α1(COL7A1)基因的缺失或變異，基底膜與真皮之間的粘接功能破壞，反復的表皮剝離、水皰形成以及愈合的結果是，在真皮中纖維化亢進而形成瘢痕。但是，在尚未確立使基因異常正常化的安全且可靠的方法的目前，還不存在以大皰性表皮松解癥為代表的遺傳性疾病的根治性治療方法。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：WO2012/147470

專利文獻2：WO2014/065347

非專利文獻1

非專利文獻1：Fritsch，et al.，J Clin Invest.2008May；118(5)：1669-79

發明內容

發明所要解決的課題

本申請的目的在于，提供一種對包括各種臟器的纖維化在內的纖維化疾病的治療有效的新藥物。

用于解決課題的手段

本發明者們探索了對繼發性地發生組織纖維化的營養障礙型大皰性表皮松解癥的治療有效的物質，其結果發現，具有特定的氨基酸序列的HMGB1片段肽在營養障礙型大皰性表皮松解癥小鼠模型中顯示出抑制手指粘連和消化道瘢痕化的效果和延長生存期間的效果。本發明者們進一步發現，在不是如大皰性表皮松解癥那樣的遺傳性疾病，而是在對不具有基因異常的小鼠形成物理性皮膚缺損而得到的皮膚潰瘍模型中，通過給藥該特定的HMGB1片段肽，也抑制了潰瘍治愈過程中的皮膚的纖維化。基于這些見解，本申請提供一種用于治療纖維化疾病的藥物組合物，其含有該特定的HMGB1片段肽。

即，本申請提供以下方案。

〔1〕

一種用于治療纖維化疾病的藥物組合物，其含有以下的(a)～(c)中任一項所記載的物質(以下稱為物質A)：

(a)包含序列號1所記載的氨基酸序列的HMGB1片段肽；

(b)包含在序列號1所記載的氨基酸序列中替換、缺失、插入或添加1個或多個氨基酸而得到的氨基酸序列的肽；以及

(c)包含與序列號1所記載的氨基酸序列具有約80％以上的序列同源性的氨基酸序列的肽。

〔2〕

根據〔1〕所述的藥物組合物，其中，