[發(fā)明專利]甲狀旁腺激素與退行性椎間盤疾病的再生

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880023589.3
• 申請(qǐng)日: 2018-02-01
• 公開（公告）號(hào): CN110520148A
• 公開（公告）日: 2019-11-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹旭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 約翰霍普金斯大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/29
• 分類號(hào): A61K38/29;A61P19/08;A61P35/00
• 代理公司: 11262 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 李敏春;鄭霞<國(guó)際申請(qǐng)>=PCT/US2

本發(fā)明提供了用于治療具有IVD退化和/或LDD的癥狀的受試者中的IVD退化和/或LDD的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的甲狀旁腺激素(PTH)或其功能片段或類似物。還提供了使用本發(fā)明的方法來(lái)使IVD退化減少和使IVD再生。

相關(guān)申請(qǐng)的引用

本申請(qǐng)要求于2017年2月1日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第62/453,044號(hào)的權(quán)益，為了所有目的在此將該申請(qǐng)通過(guò)引用并入，如同在本文完全陳述一樣。

對(duì)以電子形式提交的材料的通過(guò)引用的并入

本申請(qǐng)包含序列表，該序列表已經(jīng)以ASCII格式經(jīng)由EFS-Web提交并且在此通過(guò)引用以其全部?jī)?nèi)容并入。創(chuàng)建于2018年2月1日的所述ASCII副本被命名為P13213-03_ST25.txt，并且大小為6,378字節(jié)。

政府利益的聲明

本發(fā)明根據(jù)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)授予的資助號(hào)AR 063943進(jìn)行，具有政府支持。政府在本發(fā)明中具有某些權(quán)利。

發(fā)明背景

腰椎間盤疾病(LDD)也被稱為椎間盤(IVD)退化(degeneration)，或退行性椎間盤疾病或退行性椎間盤紊亂(DDD)，長(zhǎng)期以來(lái)已經(jīng)被記載為一種衰老的疾病，并且是最常見的肌肉骨骼紊亂之一。早在青少年時(shí)期就已經(jīng)檢測(cè)到退化，并且在60％的70歲老人中檢測(cè)到嚴(yán)重退化。具有相關(guān)的下背痛的人的數(shù)目在全世界是流行病的比例，高達(dá)80％的個(gè)體在其一生中被影響，并且是殘疾的主要原因。LDD強(qiáng)加了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，僅在美國(guó)每年就超過(guò)$1000億，并且花費(fèi)比中風(fēng)、呼吸道感染、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病和類風(fēng)濕疾病的組合花費(fèi)更高。

盡管LDD的發(fā)病率和重要性，但對(duì)其病理生理學(xué)了解甚少，并且不存在有效的疾病改良治療(disease-modifying treatment)。椎間盤(IVD)在宏觀上可以被分為兩個(gè)組成部分；被稱為纖維環(huán)(AF)的膠原纖維的外部網(wǎng)絡(luò)、被纖維環(huán)(AF)圍繞的水合的位于中央的髓核(NP)。NP由脊索來(lái)源的細(xì)胞組成，這些細(xì)胞被形成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的豐富的蛋白聚糖(主要是聚集蛋白聚糖和膠原)包圍。NP起吸收沿脊柱傳遞的軸向壓縮力的功能。ECM是支持用于椎間盤內(nèi)穩(wěn)態(tài)(homeostasis)的NP細(xì)胞的重要要素。蛋白聚糖具有水結(jié)合能力，提供對(duì)壓縮回復(fù)力，同時(shí)膠原賦予拉伸強(qiáng)度。

具有ECM蛋白II型膠原的突變的個(gè)體具有嚴(yán)重的IVD退化。遺傳研究已經(jīng)報(bào)道了LDD和編碼ECM的組分(特別是IX型膠原、聚集蛋白聚糖和軟骨中間層蛋白(CILP))的基因之間的關(guān)聯(lián)。CILP直接與TGF-β1結(jié)合以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的軟骨ECM蛋白合成。NP細(xì)胞分泌TGF-β，TGF-β誘導(dǎo)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF/CCN2)的轉(zhuǎn)錄以增加軟骨和椎間盤中的細(xì)胞外基質(zhì)合成。因此，TGF-β活性對(duì)于椎間盤細(xì)胞外蛋白表達(dá)和功能至關(guān)重要。

甲狀旁腺激素(PTH)，一種FDA-批準(zhǔn)的用于骨質(zhì)疏松癥的合成代謝治療劑(therapy)，刺激骨重塑。PTH通常與1型PTH受體(PTH1R)結(jié)合，并且刺激腺苷酸環(huán)化酶用于形成環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)。增加的cAMP水平活化蛋白激酶A(PKA)以誘導(dǎo)cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化，該cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白(CREB)是參與PTH介導(dǎo)的基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。PTH還通過(guò)經(jīng)由替代途徑協(xié)調(diào)(orchestrating)局部因子包括TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)調(diào)控骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)。盡管充分記載了PTH參與骨骼組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和鈣代謝，但缺乏關(guān)于其在椎間盤退化中的作用的數(shù)據(jù)。