[發明專利]氨基吡嗪嘌呤基選擇性激酶抑制劑的鹽形式

在審

• 申請號: 201880023222.1
• 申請日: 2018-03-30
• 公開（公告）號: CN110475552A
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 菲利克斯·托馬斯·加爾松;柴特拉·哈沙;默罕默德·哈立德·帕莎
• 申請（專利權）人: 伏特戈生物有限公司
• 主分類號: A61K31/195
• 分類號: A61K31/195;A61P25/28;C07D473/16
• 代理公司: 32260 無錫市匯誠永信專利代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 顧一明<國際申請>=PCT/IB2018

1.一種屬于可以充當激酶抑制劑的一類氨基吡嗪嘌呤化合物的5-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[辛-3-基)-9-(戊-3-基)-9H嘌呤-6-基)吡嗪-2-胺的藥學上可接受的鹽，一種所述鹽的制備方法，以及一種包含所述鹽的藥物組合物，所述藥物組合物可以用作緩解和靶向治療引起包括諸如腫瘤、癌癥、血液和淋巴惡性腫瘤的過度增殖性疾病、基因突變和/或基因改變的疾病、免疫疾病、炎癥、某些代謝疾病、心血管疾病、肥胖癥、2型糖尿病、抗衰老和與年齡相關的病狀、神經和認知障礙在內的許多疾病的PI3K和/或AKT和/或mTOR和/或DNA-PK和/或激酶的治療組合物、診斷探針或者調節PI3K/AKT和所有異構體、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、動物和人類中的DNA-PK和激酶的機制和作用。

2.根據權利要求1所述的氨基吡嗪嘌呤化合物的藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上可接受的鹽優選為5-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[辛-3-基)-9-(戊-3-基)-9H嘌呤-6-基)吡嗪-2-胺(FT1518)的乙磺酸鹽和草酸鹽，從而避免與使用和制備5-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[辛-3-基)-9-(戊-3-基)-9H嘌呤-6-基)吡嗪-2-胺(FT1518)的鹽酸鹽相關聯的缺點。

3.根據權利要求1所述的藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上可接受的鹽優選地包括甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、硝酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽及其組合，但不限于此。

4.一種根據權利要求1和權利要求3所述的藥學上可接受的鹽的制備方法，其中，諸如乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、HCl、磺酸鹽、硝酸鹽的所述藥學上可接受的鹽優選地通過從四氫呋喃的常見溶劑沉淀來制備，其他的鹽優選地通過從作為常見溶劑的丙酮緩慢蒸發來制備。

5.根據權利要求1和權利要求3所述的5-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[辛-3-基)-9-(戊-3-基)-9H嘌呤-6-基)吡嗪-2-胺的成鹽親和力/傾向性，其中，通過包括對所述鹽使用酸性抗衡離子的各種鹽篩選實驗來評估所述成鹽親和力。

6.根據權利要求1和權利要求3所述的藥學上可接受的鹽及其形成，其中，它們的形成主要通過PXRD和質子NMR確認。

7.一種根據權利要求1和權利要求5所述的藥學上合適的鹽的酸性抗衡離子，其中，基于化合物的優選為大約1.70至4.07之間的pKa(堿性)值來選擇所述酸性抗衡離子，以基于諸如沉淀、溶劑蒸發和抗溶劑沉淀技術的各種鹽篩選方法進行鹽篩選，以及通過諸如粉末XRD和單晶XRD、質子NMR和質譜(ESI 模式)的分析技術所確認的根據權利要求1和3所述的化合物FT1518及其更優選的鹽形式的成鹽和結構。

8.根據權利要求1和權利要求3所述的藥學上可接受的鹽，其中，所述鹽包括但不限于諸如PI3K、AKT的在mTOR信號轉導的上游或下游起作用的小分子酶抑制劑，所述mTOR還包括mTORC1和mTORC2。

9.根據權利要求1和權利要求3所述的包含可接受鹽的藥學活性組合物，其中，所述藥學活性組合物具有化學穩定性和固態穩定性，其中，諸如活性、水分含量、溶解度特性、固態形式的物理化學特性的變化沒有與現有化合物5-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[辛-3-基)-9-(戊-3-基)-9H嘌呤-6-基)吡嗪-2-胺的HCl鹽形式相關聯的不一致性。

10.根據權利要求1和權利要求3所述的藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上可接受的鹽具有藥物與抗衡離子呈各種非限制性比例的晶體的性質，并且優選地，對于乙磺酸鹽，所述比例為1:1.125(藥物:抗衡離子)，且更優選地，對于草酸鹽，所述比例為1:1.125(藥物:抗衡離子)。