[發明專利]測量用于選擇治療劑的信號傳導途徑活性的方法

在審

• 申請號: 201880019210.1
• 申請日: 2018-03-16
• 公開（公告）號: CN110446926A
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: L·G·萊恩;B·F·沙利文
• 申請（專利權）人: 凱爾科迪股份有限公司
• 主分類號: G01N33/50
• 分類號: G01N33/50;A61K39/00;A61K31/00
• 代理公司: 北京彩和律師事務所 11688
• 代理人: 張紅春

1.一種治療經診斷患有癌癥的人類受試者的方法，所述方法包括：

向所述受試者施用至少一種在信號傳導途徑中具有治療活性的靶向治療劑，其中通過包括以下的方法測量所述受試者的癌細胞中的信號傳導：

培養包含從所述受試者獲得的活癌細胞的樣品；

使所述樣品與至少兩組成對藥劑接觸，每組的組成為：為靶向治療劑的第一藥劑和為活化劑的第二藥劑，已知該第二藥劑選擇性地影響所述第一藥劑意欲作用的相同信號傳導途徑，其中每組成對藥劑影響不同的信號傳導途徑，從而如通過對細胞粘附或附著的影響所測量的，上調或下調所述信號傳導途徑，以產生與至少兩組成對藥劑接觸的樣品；相對于與每個所述第一藥劑或每個所述第二藥劑單獨接觸的從所述受試者獲得的活癌細胞樣品，連續測量與每組成對藥劑接觸的樣品中的活癌細胞的細胞粘附或附著；

通過對連續測量值的數學分析確定每組成對藥劑的輸出值，其表征和與所述第一藥劑或所述第二藥劑單獨接觸的樣品相比，與所述成對藥劑組接觸的樣品中是否出現細胞粘附或附著的變化；以及

向所述受試者施用至少一種靶向治療劑，該靶向治療劑影響與來自被確定為具有所有測試組的最高絕對輸出值的成對藥劑組的第一藥劑相同的信號傳導途徑，，這表明所施用的靶向治療劑在所述受試者的癌細胞的細胞信號傳導途徑中比來自具有較低絕對輸出值的一組或多組成對藥劑的一種或多種靶向治療劑具有更高的治療活性。

2.如權利要求1所述的方法，其中所述樣品與十組或更多組成對藥劑接觸，其中每組成對藥劑影響不同的信號傳導途徑。

3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述信號傳導途徑選自下組：HER2/HER1，HER1，HER2/HER3，HER3，c-Met/HGF，ALK，FGFR，IGFR，EGFR，PDGFR，SMO，FLT3，Axl，Patched 1，Frizzled和Notch。

4.如權利要求3所述的方法，其中所述成對藥劑和信號傳導途徑的組選自以下示出的表格：

5.如權利要求1或2所述的方法，其中所述信號傳導途徑選自下組：HER2/HER1，HER1，HER2/HER3，HER3，c-Met/HGF，ALK，ROS，FGFR，PDGFR，IGFR，EGFR，FLT3，Axl，Tyro3，Mer，SMO，Patched 1，Frizzled，Notch，MAPK，RON，RHO，AKT，FAK1，RAS，RAF，PI3K/PTEN，MAK，MKK，MEK，MEKK，Mos，Erk，MLK，MLK3，TAK，DLK，p38，ASK，SAPK，JNK，BMK，PKC，PI3K，PIK3/PTEN，Bad，Bcl，Bak，Bax，BID，Bim，Noxa，Puma，BH3，半胱天冬酶，p53，NIK，NFkB，ROCK，XIAP，MOMP，ILK，PDK，胰島素受體(IR)，IGFR，mTOR，Jak，PIKK，4E-BP1，Raptor，KMT，MLL，KDM，UTX，DOT1L，BRD，TET，SirT1，Hat，SNF，DNMT，EZH，AMPK，PLC，CaMKK，葡萄糖轉運蛋白，PFK，FAS，克雷布斯循環，糖酵解，TNFR，TRAD，TRAF，TAB，NEMO，NIK，IKK，RelA，RelB，kB，IL1R，IRAK，Myd88，TRADD，FADD，FLIPs，ICAD，CAD，PARP，核纖層蛋白，ZNRF，WntR，PAR，GSK，Dsh，LGR，連環蛋白，WTX，APC，Src，CBP，Fringe，弗林蛋白酶(Furin)，δJagged，NIC，早老素，CDO，BOC，Gli，KIF，細胞周期蛋白D，細胞周期蛋白E，SARA，Smad，Smurf，NLK，p28，Myc，Max，Fos，Jun，LIMK，人肌動蛋白素，CD44，FAT，KIBRA，FRMD，Mst，YAP，LATS，MOB，SAV，TEAD，Mer，SAB，TAZ，Rho，Rac，PAK，CREB，HER2，HER3，HER4，雌激素受體，黃體酮受體，雄激素受體，GPER30，VEGF受體，TGFβ/SMAD，WNT，刺猬(Hedgehog)/GLI，HIF1α，JAK/STAT，G1/S轉換的控制，DNA損傷控制和細胞凋亡。