[發明專利]奧貝膽酸的結晶形式

在審

• 申請號: 201880019077.X
• 申請日: 2018-03-07
• 公開（公告）號: CN110831602A
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 加布里埃爾·M·加爾文;M·雷沃林斯基
• 申請（專利權）人: 英特塞普特醫藥品公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;C07J9/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 凌翠;鄭霞

描述了奧貝膽酸的結晶形式及其制備方法和用途。

背景技術

對于給定的藥物化合物，多種可能固體形式在物理和化學特性方面產生潛在的多樣性。固體形式的發現和選擇在開發有效、穩定且可銷售的藥物產品中具有重要意義。盡管活性藥物成分(API)可以是呈無定形形式的藥物的一部分，但是藥物的主要部分含有呈結晶形式(像鹽或多晶型物)的API。尋找新的結晶形式(例如，共晶)涉及很大的努力并且呈現出很大的興趣，因為新的共結晶形式可以進一步改進API的物理化學和藥學特性。

FXR激動劑奧貝膽酸(OCA)已自2016年起作為用于治療成人患者中的原發性膽汁性膽管炎(PBC)的藥物產品上市銷售。OCA被指示在對UDCA反應不足的成人中與熊去氧膽酸(UDCA)組合或者在不能耐受UDCA的成人中作為單藥療法用于治療PBC。在這些患者中的有效性基于一項顯示肝酶堿性磷酸酶(ALP)降低的研究。已解決了PBC治療中長期未被滿足的需求。

OCA已顯示出在臨床前研究和臨床研究中由FXR激活介導的抗膽汁淤積、抗炎和抗纖維化作用。因此，越來越感興趣和需要進一步探索OCA的新固體形式，例如結晶形式和共結晶形式，它們將導致開發新的劑型，這些劑型允許更方便地給予包括各種患者群體在內的患者、儲存時有限量的雜質、合適的雜質分布以使潛在毒性最小化、預期劑量的準確遞送、使生物活性最大化的改進治療方案、以及其他潛在的藥物優點。

發明內容

本披露涉及奧貝膽酸的結晶形式，包括奧貝膽酸的鹽和共晶。

在一個方面，本披露涉及奧貝膽酸(OCA)和共形成劑的共結晶形式

在一些實施例中，本披露涉及OCA的共結晶形式，其中共形成劑是膽汁酸衍生物。

在一些實施例中，膽汁酸衍生物是熊去氧膽酸(UDCA)

在一些實施例中，膽汁酸衍生物是鵝去氧膽酸(CDCA)

在一些實施例中，本披露涉及奧貝膽酸和熊去氧膽酸的共結晶形式，其中奧貝膽酸與熊去氧膽酸的比率為2∶1。

在一些實施例中，本披露涉及奧貝膽酸和熊去氧膽酸的共結晶形式，其中奧貝膽酸與熊去氧膽酸的比率為1∶1。

在一些實施例中，奧貝膽酸和熊去氧膽酸的共結晶形式的特征可為在約174℃處開始吸熱的DSC。

在一些實施例中，其中奧貝膽酸與熊去氧膽酸的比率為2∶1的奧貝膽酸和熊去氧膽酸的共結晶形式的特征為具有使用Cu Kα輻射的X射線粉末衍射(XRPD)，其包括在大約7.4、13.8、14.9、16.7和17.8度2-θ(°2θ)處的峰。

在一個實施例中，其中奧貝膽酸與熊去氧膽酸的比率為2∶1的奧貝膽酸和熊去氧膽酸的共結晶形式的特征為具有使用Cu Kα輻射的X射線粉末衍射(XRPD)，其包括在7.4、13.8、14.9、16.7和17.8±0.2°2-θ(°2θ)處的峰。

在一些實施例中，其中奧貝膽酸與熊去氧膽酸的比率為2∶1的奧貝膽酸和熊去氧膽酸的共結晶形式的特征為具有使用Cu Kα輻射的X射線粉末衍射(XRPD)，其包括在大約7.4、9.5、13.8、14.9、15.2、16.7、17.7、24.7度2-θ(°2θ)處的峰。

在一個實施例中，其中奧貝膽酸與熊去氧膽酸的比率為2∶1的奧貝膽酸和熊去氧膽酸的共結晶形式的特征為具有使用Cu Kα輻射的X射線粉末衍射(XRPD)，其包括在7.4、9.5、13.8、14.9、15.2、16.7、17.7、24.7±0.2°2-θ(°2θ)處的峰。