[發明專利]結核分枝桿菌陪伴蛋白60.1肽及其用途

在審

• 申請號: 201880017906.0
• 申請日: 2018-01-11
• 公開（公告）號: CN110381979A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: A.萊特福特;N.庫珀
• 申請（專利權）人: 免疫調節有限公司
• 主分類號: A61K38/10
• 分類號: A61K38/10;A61K38/12;A61K38/16;C07K4/04;C07K7/00;C07K14/35
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李唐;黃登高

本發明涉及可衍生自多肽陪伴蛋白60.1的新型肽及其在醫學中、諸如用于預防和/或治療炎性病況的用途。

本發明涉及可衍生自結核分枝桿菌(Mycobacteria tuberculosis)多肽陪伴蛋白60.1的新型肽及其在醫學中、諸如用于預防和/或治療炎性病況的用途。

國際專利申請公開號WO02/040037公開了包含來自結核分枝桿菌的Cpn60.1(MtCpn60.1)及其編碼核酸分子的藥物組合物。該申請還公開了許多可衍生自全長多肽的特異性肽片段，其具有相似的生物活性。還公開了這些分子的各種治療用途，包括治療和/或預防自身免疫性疾病、變應性疾病、以Th2型免疫應答為典型的病況和與嗜酸性粒細胞增多相關的病況。

國際專利申請公開號WO2009106819公開了一系列可衍生自MtCpn60.1的新型肽，包括稱為“肽4”的肽，其具有氨基酸序列：DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (SEQ IDNO:1)。SEQ ID NO:1表現出抗炎活性，并且已顯示其在變應性氣道炎癥的動物模型中顯著減少嗜酸性粒細胞的募集。

WO2013057499公開了SEQ ID NO:1的幾個子片段，其顯示具有生物活性。

本發明基于以下意外的發現，即SEQ ID NO:1(DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD)的某些新型子片段和變體表現出生物活性和改進的藥代動力學概況。本發明的新型肽由于其比較短的氨基酸鏈長度(其使得它們便于以高產率制備和分離)而尤其適合用于開發作為藥物。還表明它們相對于MtCpn60.1及其已知肽片段具有改進的體內生物穩定性。具體而言，本文請求保護的肽具有提高的半衰期。

因此，在本發明的一個方面，本申請提供了分離的或重組的肽分子，其由選自組(i)至(ix)之一的氨基酸序列或其功能等效的片段或變體組成：

其中X不存在或選自β丙氨酸殘基、9-氨基-3,6-二氧雜辛酸和乙酰基；或其變體，其包括i(i)至i(iii)中的一種或多種；

i(i) 一個或多個氨基酸殘基呈D構象，

i(ii) GLNVNTLSYGD是反向的，或

i(iii) 將羧基末端氨基酸殘基轉化為伯羧酰胺基團

本發明人已令人驚訝地發現，相對于衍生自上述陪伴蛋白60.1的已知肽，上述肽作為抗炎劑是有效的，同時具有顯著提高的血漿半衰期。

本發明的肽是化學或重組合成的，并且具有許多與全長陪伴蛋白60.1不同的化學、結構和功能特性。

“功能等效的”意指任何肽和/或其變體或片段，其具有與由定義的氨基酸序列(i)至(ix)中的一種或多種展現或歸因于定義的氨基酸序列(i)至(ix)中的一種或多種的任何功能相同或實質上相似的功能(例如生物活性)。例如，由(i)至(ix)中定義的氨基酸序列組成的肽減少嗜酸性粒細胞和/或嗜中性粒細胞向炎癥部位的運輸，允許其用于預防和/或治療各種疾病和病癥，包括哮喘、多發性硬化癥、克羅恩氏病、類風濕性關節炎和炎性腸病。可以使用常規模型和方法；例如，通過測量敏化(炎癥原(inflammogen)-卵清蛋白)或未敏化(炎癥原-LPS)動物中的炎癥原誘導的嗜酸性粒細胞或嗜中性粒細胞肺內流，測量關于特定生物活性的功能等效性。

“變體”意指具有與上述序列(i)至(ix)具有或66%或更多、諸如70%、75%、80%、85%、90%或95%或更多同一性的氨基酸序列的肽。因此，術語“變體”是指使用例如重組DNA技術產生的與天然存在的分子差異之處在于氨基酸插入、缺失和取代的多肽和肽。可以通過如下找到確定哪些氨基酸殘基可以替換、添加或缺失且不消除目標活性的指導：比較特定多肽的序列和同源肽的序列，并使在高同源性區域(保守區)中產生的氨基酸序列變化的數目最小，或用共有序列替換氨基酸。