[發(fā)明專利]外消旋3-烷基哌啶-羧酸乙酯的旋光異構(gòu)體的分離方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880017860.2
• 申請(qǐng)日: 2018-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN110402245A
• 公開（公告）日: 2019-11-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F·法伊格爾;B·馬特拉沃爾基;A·米扎克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉瑞工廠
• 主分類號(hào): C07D211/60
• 分類號(hào): C07D211/60
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 徐達(dá)

本發(fā)明的主題是用拆分劑(II)(?)?2,3:4,5?二?O?亞異丙基?2?酮基?L?古洛糖酸(下文稱為：雙丙酮?L?酮基古洛糖酸)分離外消旋式rac?I的3?烷基哌啶?3?羧酸乙酯的旋光異構(gòu)體的方法。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明的主題是用拆分劑(II)(-)-2,3:4,5-二-O-亞異丙基-2-酮基-L-古洛糖酸(此后稱為：雙丙酮-L-酮基古洛糖酸)分離式(rac-I)外消旋3-烷基哌啶-3-羧酸乙酯的旋光異構(gòu)體的方法。外消旋化合物和拆分劑的結(jié)構(gòu)式能夠參見圖1，其中式rac-I中的R意指C1-C3碳鏈長的普通(直鏈)或支化的烷基，特別是甲基-(rac-Ia，R＝Me)，乙基-(rac-Ib，R＝Et)或異丙基(rac-Ic，R＝iPr)。

發(fā)明背景

C3-位不具有烷基取代基的母體化合物六氫煙酸乙酯(rac-Id，R＝H)及其旋光異構(gòu)體是合成具備治療效果的化合物所廣泛使用的中間體。該結(jié)構(gòu)單元包含在例如不同的雙重效果Xa因子/凝血酶抑制劑化合物(U.Trstenjak,J.Ilas,D.Kikelj:Med.Chem.Commun.,2014,5,197-202)，膽堿能激動(dòng)劑(S.H.Zorn,R.S.Duman,A.Giachetti,R.Micheletti,E.Giraldo,P.Krogsgaard-Larsen,S.J.Enna:Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,1987,242(1),173-178)，GABA攝取抑制劑(s.Bjorge,A.Black,H.Bockbrader,T.Chang,V.E.Gregor,S.J.Lobbestael,D.Nugiel,M.R.Pavia,L.Radulovic,T.Woolf:Drug Development Research,1990,21(3),189-193)中。

在C3-位分別含甲基-(rac-Ia，R＝Me)(例如：T.Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:US 6,362,188(2002.03.26.)專利,T.Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:PCTInt.Appl.(2000),WO 2000037458A1(2000.06.29.)專利申請(qǐng))，乙基-(rac-Ib，R＝Et)(Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:PCT Int.Appl.(2000),WO 2000037458A1(2000.06.29.)專利申請(qǐng),G.J.Morriello,A.A.Patchett,L.Yang:US 5,492,916A(1996.02.20.),G.J.Morriello,L.Yang,A.A.Patchett:US 5,721,250A(1998.02.24.),G.J.Morriello,A.A.Patchett,L.YangM.H.Chen,R.Nargund:WO199513069A1(1995.05.18.),T.Nagase,T.Sasaki,T.Takahashi:WO2009099086A1(2009.08.13.)專利申請(qǐng))，芐基(rac-Ie，R＝Bn)(J.M.Cho,S.Ro,D.Shin,Y-L.Hyun,J.H.Lee,G.H.Yon,E.B.Choi,H.K.Lee,C.S.Pak,H.G.Cheon,S.D.Rhee,W.H.Jung,H.C.Yang,S.H.Jo,E.Lee,J.H.Im:WO2008117982A1(2008.10.02.)專利申請(qǐng))的外消旋六氫煙酸乙酯衍生物也是本領(lǐng)域已知的。