[發明專利]包含珀奈莫德的藥物組合

有效

• 申請號: 201880017102.0
• 申請日: 2018-03-13
• 公開（公告）號: CN110381942B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 馬丁尼·克勞澤;蕾蒂西婭·普佐
• 申請（專利權）人: ?？铺厝R茵藥品有限公司
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61K31/277;A61K31/42;A61P25/00;A61P37/00;A61P37/06
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 樊英如;張華

本發明涉及一種藥物組合，該藥物組合包含第一活性成分和第二活性成分，該第一活性成分為珀奈莫德，該第二活性成分選自由特立氟胺和來氟米特構成的組。

本發明涉及藥物組合，這些藥物組合包含第一活性成分和第二活性成分，該第一活性成分為珀奈莫德(ponesimod)，該第二活性成分選自由特立氟胺(teriflunomide)和來氟米特(leflunomide)構成的組。本發明的藥物組合適用于預防和/或治療哺乳動物(尤其諸如人類)中與淋巴細胞介導的活化的免疫系統相關聯的疾病或病癥。

附圖說明：

圖1：使用珀奈莫德、特立氟胺或它們的組合從第0天開始每日處理一次的急性單相EAE大鼠的平均臨床評分。數據表示為平均值+SEM；n＝10-20只/組。EAE＝實驗性自身免疫腦脊髓炎；SEM＝平均值的標準誤差。

圖2：珀奈莫德、特立氟胺或它們的組合對急性單相大鼠EAE疾病嚴重程度的影響，表示為在21天研究中達到的最大臨床評分。數據表示為平均值+SEM；n＝10-20只/組。

使用Kruskal-wallis測試，之后進行Dunn多重比較測試，**p0.01，***p0.001。

圖3：使用珀奈莫德、特立氟胺或它們的組合從第0天開始每日處理一次的急性單相EAE大鼠的平均體重。數據表示為平均值+SEM；n＝10-20只/組。

圖4：在急性單相大鼠EAE模型的21天研究中，珀奈莫德、特立氟胺或它們的組合對體重減輕的平均值(以百分比表示)的影響。數據表示為平均值+SEM；n＝10-20只/組。

使用Kruskal-wallis測試，然后進行Dunn多重比較測試，**p0.01。

具體實施方式：

1)在第一實施方案中，本發明涉及一種藥物組合，該藥物組合包含第一活性成分和第二活性成分，該第一活性成分為珀奈莫德，該第二活性成分選自由特立氟胺和來氟米特構成的組。

珀奈莫德(化學名稱：(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞基]-2-([Z]-丙亞氨基)-3-鄰甲苯-噻唑-4-酮)是選擇性S1P₁受體激動劑，并且該藥物的口服施用導致外周血淋巴細胞數量的一致性、持續性和劑量依賴性減少。珀奈莫德已被描述為可用于治療和/或預防與活化的免疫系統相關聯的疾病或病癥(參見例如WO 2005/054215和WO2009/115954)。具體地，珀奈莫德已在患有中度至重度慢性斑塊狀牛皮癬的患者和患有復發性緩解性多發性硬化癥的患者的II期試驗中顯示出臨床益處。目前，珀奈莫德正處于用于復發性多發性硬化癥的III期臨床開發中。珀奈莫德可根據如WO 2005/054215、WO 2008/062376和WO 2014/027330中所公開的任何規程制備。

特立氟胺(化學名稱：(Z)-2-氰基-3-羥基-丁-2-烯酸-(4-三氟甲基苯基)-酰胺)已描述于美國專利US 4,965,276、US 5,459,163和US 5,679,709中，以具有免疫調節特性并且適用于治療慢性移植物抗宿主病和自身免疫疾病，諸如系統性紅斑狼瘡。WO 02/080897公開了特立氟胺可用于治療多發性硬化癥。具體地，特立氟胺已被批準用于治療復發形式的多發性硬化癥。特立氟胺可根據本領域中已知的規程制備，該規程例如在US6,894,184中所述。2-氰基-3-羥基-丁-2-烯酸-(4-三氟甲基苯基)-酰胺可在Z-和E-立體異構體之間相互轉化，其中Z-烯醇是最穩定的，并且因此是最主要的形式。

來氟米特(化學名稱：5-甲基-N-(4-三氟甲基)苯基)異噁唑-4-甲酰胺)一般公開于美國專利US 4,087,535中，并且具體地公開于US 4,284,786中，其中公開了該化合物可用于治療多發性硬化癥。在體內來氟米特代謝成活性代謝物特立氟胺，該特立氟胺負責來氟米特在體內的活性。來氟米特已被批準用于治療患有活動性類風濕性關節炎和活動性牛皮癬關節炎的成人。來氟米特可根據本領域技術人員已知的規程制備，該規程例如在US 4,284,786中所述。