[發明專利]亞型特異性、背景許可性TGFβ1抑制劑及其用途

在審

• 申請號: 201880015969.2
• 申請日: 2018-01-05
• 公開（公告）號: CN110382530A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: T·舒爾普夫;A·達塔;G·J·卡文;C·馬丁;A·卡爾拉;K·朗;A·巴克勒
• 申請（專利權）人: 供石公司
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22;A61P35/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;劉盈盈

1.一種用于在治療人類受試者中與TGFβ1失調相關的疾病的方法中使用的組合物，

其中所述組合物包含TGFβ1的亞型特異性抑制劑和藥學上可接受的賦形劑，

其中所述抑制劑在體內靶向ECM相關的TGFβ1和免疫細胞相關的TGFβ1兩者，但不靶向TGFβ2或TGFβ3，其中任選地所述抑制劑抑制TGFβ1的激活步驟；和

其中所述疾病的特征在于以下屬性中的至少兩種的失調或損傷：

a)調節性T細胞(T_reg)；

b)效應T細胞(T_eff)增殖或功能；

c)骨髓細胞增殖或分化；

d)單核細胞募集或分化；

e)巨噬細胞功能；

f)上皮間質轉化(EMT)和/或內皮間質轉化(EndMT)；

g)在選自以下的一種或多種標志物基因中的基因表達：PAI-1、ACTA2、CCL2、Col1a1、Col3a1、FN-1、CTGF和TGFβ1；

h)ECM組分或功能；

i)成纖維細胞分化；和

其中所述方法包括將治療有效量的所述組合物施用至被診斷患有所述疾病的所述人類受試者。

2.根據權利要求1所述的用于使用的組合物，其中所述ECM相關的TGFβ1是LTBP1呈遞的TGFβ1和/或LTBP3呈遞的TGFβ1；并且，其中所述免疫細胞相關的TGFβ1是GARP呈遞的TGFβ1和/或LRRC33呈遞的TGFβ1。

3.根據權利要求1或2所述的用于使用的組合物，其中所述人類受試者患有涉及增殖組分和/或纖維化組分的疾病。

4.根據權利要求3所述的用于使用的組合物，其中所述疾病是癌癥，其中任選地所述癌癥是轉移性癌癥。

5.根據權利要求4所述的用于使用的組合物，其中所述癌癥包含TGFβ1陽性的實體腫瘤，其中任選地所述實體腫瘤是結締組織增生性腫瘤。

6.根據權利要求4所述的用于使用的組合物，其中所述癌癥是骨髓增生性病癥，其中任選地所述骨髓增生性病癥是原發性血小板增多癥(ET)、真性紅細胞增多癥(PV)或原發性骨髓纖維化(PMF)。

7.根據權利要求4所述的用于使用的組合物，其中所述癌癥與T_reg、TAM、TAN、MDSC、CAF或其任何組合的數量增加相關。

8.根據權利要求4所述的用于使用的組合物，其中所述癌癥對選自以下的癌癥療法響應差：放射療法、化學療法和檢查點抑制劑療法，其中所述檢查點抑制劑療法任選地包含PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑或CTLA-4拮抗劑；其中還任選地差響應是歸因于固有抗性或獲得性抗性。

9.根據權利要求8所述的用于使用的組合物，其中所述受試者具有選自以下的免疫檢查點抑制劑抗性癌癥：

骨髓纖維化、黑色素瘤、腎細胞瘤、膀胱癌、結腸癌、惡性血液病、非小細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤(經典霍奇金和非霍奇金)、頭頸癌、尿路上皮癌、微衛星不穩定性高癌癥、錯配修復缺陷癌癥、胃癌、腎癌和肝細胞癌。

10.根據權利要求8所述的用于使用的組合物，其中所述人類受試者的臨床樣本顯示GARP和/或LRRC33的表達；和/或，其中所述臨床樣本中的TGFβ1表達高于TGFβ2或TGFβ3表達，其中任選地所述表達通過RNA水平和/或蛋白質水平確定。