[發明專利]含鄰氨基雜芳環炔基的化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201880012699.X
• 申請日: 2018-02-12
• 公開（公告）號: CN110582483B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 胡有洪;耿美玉;任文明;丁健;官曉聰;艾菁;王浪;彭霞;劉楊;戴陽;曾麗敏
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73;C07D213/75;C07D241/20;A61K31/4965;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬莉華

含鄰氨基雜芳環炔基的化合物及其制備方法和用途，所述含鄰氨基雜芳環炔基的化合物的結構如式(I)所示，所述式(I)化合物具有FGFR和RET雙靶抑制活性高，并且KDR活性相對較低的優點，而且所述式(I)化合物在人肺癌NCI?H1581及胃癌細胞株SNU16及RET依賴性敏感細胞株BaF3?CCDC6?Ret及突變型均顯示出了很強的抑制活性，通過藥代數據表明所述含鄰氨基雜芳炔基的化合物具有成藥性，且在長期的動物藥效模型上表現相關的明顯抑制相關腫瘤的生長，在藥效劑量下，動物狀態好。

技術領域

本發明涉及含鄰氨基雜芳環炔基的化合物及其制備方法和用途。

背景技術

受體酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase,RTKs)是一類跨膜酶聯受體，它們的過度表達或過度激活與腫瘤的發生發展密切相關。其中成纖維生長因子受體(Fibroblast Growth Factor Receptors,FGFRs)和RET(Rearranged duringTransfection)原癌基因編碼的RET蛋白就是RTK超家族的重要成員，是腫瘤治療的重要靶標。

FGFRs主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種亞型，(Turner N.,Grose R.,Fibroblast growth factor signalling:from development to cancer,Nature ReviewsCancer.(2010)10:116-129.Dieci M.V.,Arnedos M.,Andre F.,Soria J.C.,FibroblastGrowth Factor Receptor Inhibitors as a Cancer Treatment:From a BiologicRationale to Medical Perspectives,Cancer Discovery.(2013)3:264-279.)它們通過基因擴增、突變、融合或配體誘導等方式過度表達或過度激活，對腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移及腫瘤血管的生成具有重要作用。研究發現，FGFRs在多種腫瘤如非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宮內膜癌、前列腺癌、宮頸癌、結腸癌、食管癌、角質母細胞瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤等中均表現出過度表達或過度激活。(Dieci MV,Arnedos M,Andre F,Soria JC:Fibroblast growth factor receptor inhibitors as a cancer treatment:from abiologic rationale to medical perspectives.Cancer discovery,2013,3,264-79；Turner N,Grose R:Fibroblast growth factor signalling:from development tocancer.Nat.Rev.Cancer,2010,10,116-29.)例如在非小細胞型肺癌的鱗癌中FGFR1信號通路的過度激活高達20％；(Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates withTherapeutically Tractable FGFR1Dependency in Squamous Cell Lung Cancer(vol 3,66er5,2011),Sci Transl Med.(2010)；

Inhibitor-Sensitive FGFR1Amplification in Human Non-Small Cell LungCancer,PLoS ONE.(2011)6:e20351.)在胃癌中FGFR2信號通路的過度激活占比5-10％；