[發明專利]無癥狀性腦缺血的血清學測定

在審

• 申請號: 201880012101.7
• 申請日: 2018-02-20
• 公開（公告）號: CN110325106A
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: J·D·欣曼;G·肖
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: A61B5/00
• 分類號: A61B5/00;A61P9/10;C07K14/435;G01N33/50;G01N33/53;G01N33/68
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 劉文娜;郗名悅

一種檢測或監測無癥狀性腦缺血(SBI)和腦血管健康的狀態的方法。本文描述的測定試劑和方法提供了腦微血管疾病的特異性指示物，使臨床醫生能夠識別處于SBI發展風險中的患者。治療患有無癥狀性腦缺血和/或代謝綜合征的受試者的方法包括當兩種或更多種SBI標志物的水平升高時，向所述受試者施用阿司匹林療法、血壓療法、體重管理，和/或飲食和運動計劃。本文描述了由暴露于慢性血管風險因素的腦內皮細胞產生的分子，所述慢性血管風險因素包括肥胖、高脂血癥、高血壓和葡萄糖耐受不良。這些由腦內皮細胞產生的應激分子可在血清中檢測到，并用作腦特異性內皮細胞損傷的診斷指示物，并且與無癥狀性中風和認知功能受損的MRI指示物相關聯。

相關申請

本申請要求2017年2月20日提交的美國臨時專利申請號62/461,161的權益，其全部內容以引用方式并入本申請中。

背景技術

肥胖是美國主要的公共健康問題。超過三分之一的成人肥胖。肥胖與代謝綜合征的發展密切相關，代謝綜合征產生各種血管風險因素，包括高血糖、高脂血癥、高血壓和低高密度脂蛋白。這些因素增加了發展慢性血管疾病，尤其是腦血管疾病的風險。研究表明，患有代謝綜合征的患者發展腦部微血管梗塞的風險增加了六倍，微血管梗塞主要損害腦白質，從而導致癡呆、殘疾，甚至死亡。

每年有數百萬美國人患有無癥狀性中風，這些無癥狀性中風的另一個名稱是腦部微血管梗塞。在無癥狀性中風期間，血流中斷會損傷不控制重要功能的大腦部分。雖然可以在MRI或CT掃描上檢測到損傷，但是損傷太小而不會產生任何明顯的癥狀。

目前，臨床醫生在臨床癥狀發作后利用腦MRI來診斷腦微血管疾病。這種方法非常有限，只可用于預防額外損傷，而不可用于識別處于風險中、在持久性腦損傷發生之前可能受益于更積極的藥理學和生活方式干預的患者。目前用于中風預測測定的現場標準是基于在急性中風時到達醫療機構的患者，而不是識別無癥狀形式的中風，這增加了包括殘疾、癡呆和死亡在內的長期性后果的風險。另外，這些預測測定中沒有一個是基于基于發現的研究，而是使用必然受限并且通常使用單分子譜而不是靶陣列的病例-對照方法。

沒有可以預測個體中風風險的診斷試驗，也沒有可以實際指示腦血管健康的診斷試驗。仍然需要一種實用且易于獲得的診斷工具來識別處于無癥狀性中風風險中和患有無癥狀性中風的患者，從而促進及時的治療干預。

發明內容

本文描述的測定試劑和方法通過提供腦微血管疾病的特異性指示物來滿足這些需要和其它需要。如本文描述的測定對于許多專業的執業臨床醫生非常有用，以識別處于發展無癥狀性腦缺血(SBI)的風險中的患者。本文描述了治療患有無癥狀性腦缺血和/或代謝綜合征的受試者的方法。該方法包括當兩種或更多種SBI標志物的水平升高時，向受試者施用阿司匹林療法、血壓療法、體重管理，和/或飲食和運動計劃。

本文描述了由暴露于慢性血管風險因素的腦內皮細胞產生的分子，所述慢性血管風險因素包括肥胖、高脂血癥、高血壓和葡萄糖耐受不良。這些應激分子是由腦內皮細胞產生的并且可在血清中檢測到。這些分子作為腦特異性內皮細胞損傷的診斷指示物，并且與無癥狀性中風和認知功能受損的MRI指示物相關聯。

下文提供了用于該測定的標志物的列表。1級分子(CXCL5/6、IGFBP2、ITGB3、IL-17B)是優選分子，每個分子都可以作為無癥狀性腦血管損傷的獨立標志物。2級分子(IL-17A、GDF-15、FGF-23、MCP-1)提供其它標志物。這些2級標志物以及其它標志物(諸如TNFa、IL-18、IL-6、纖維蛋白原、BDNF、ST2、SRAGE、MPO和LpPLA2)可以與一種或多種1級標志物組合使用。這些標志物中的一種或多種與一種或多種1級標志物的組合將提供高于每任何一種測定組分的額外診斷準確性。該標志物小組提供縱向預測值，并且可通過各種藥理學或生活方式干預進行調節。