[發明專利]結構化的口腔分散膜

在審

• 申請號: 201880011906.X
• 申請日: 2018-02-16
• 公開（公告）號: CN110300576A
• 公開（公告）日: 2019-10-01
• 發明（設計）人: D·斯泰納;A·夸德
• 申請（專利權）人: LTS勒曼治療系統股份公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61K31/122
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 徐達

公開的是制備多孔口腔分散膜的方法，具有下述步驟：i)形成藥學上可接受的溶劑、藥學上可接受的基質材料和藥學上可接受的粘結劑的懸浮液，所述溶劑經選擇使得藥學上可接受的基質材料實質上不在其中溶解，而藥學上可接受的粘結劑則溶于該溶劑，ii)將懸浮液流延于中性載體上，由此形成濕膜，和iii)干燥該濕膜并獲得干膜。以該方式制備的膜的下表面是封閉表面而上表面則是多孔的，由此允許以例如懸浮液或溶液形式施用藥物活性成分。這使得可以為了特定應用單獨地調節活性成分量并且制備適于施用不同的活性成分的膜基礎物質。

本發明涉及結構化的口腔分散膜，其具有下表面的封閉表面并且其在上表面是多孔的，從而它們能夠載有活性成分。本發明也涉及制備所述口腔分散膜的方法和載有活性成分的口腔分散膜作為藥物的用途。

現有技術

口服給藥藥物物質仍然是最常見的藥物施用方法之一。傳統口服給藥形式是例如片劑或膠囊，其用作藥物物質口服給藥的載體系統。

片劑或膠囊一般吞服，這需要患者具有能夠用來服用該給藥形式的可獲得的液體。然而，有時在老齡患者或兒童中存在吞咽困難，因此這些患者可能拒絕服用片劑或膠囊或者可以僅勉強服用。額外還可能的是，片劑和膠囊可能患者口中保留更長時間段然后吐出。然后這頻繁地導致劣依從性，其對治愈進展或治療成功具有不良作用。

為了應對上述的問題，近年來已開發了各種藥物給藥形式比如特別是顆粒物質或口服膜，其能夠不用伴隨液體就服用并且其在口腔中快速分解。口服膜的特征尤其是，它們具有低層厚和大表面并且在最短可能時間(即大多數情況30秒或更少)內在口中溶解。它們能夠在任何時候、任何地點根據患者需要謹慎地服用。不需要同時給予任何液體，原因是口腔中的唾液足以將膜溶解和釋放活性成分。

含有藥物和非藥物活性成分的口服膜及其制備方法尤其描述于WO 2007/009800，WO 2007/009801和WO 03/011259。

數年來藥物行業和研究領域的焦點已逐漸轉向按照患者的個體需要連續定制和開發劑型。從而，在未來可能借助個人化的醫學產品來直接根據患者的年齡、性別和身體結構定制活性成分藥劑。為了能夠成本-有效地進行上述定制對迄今建立的劑型提出了新要求。

例如，已開發了不含活性成分的載體物質，其在后續過程步驟中能夠在藥房或醫院中與一種或多種藥物活性成分的藥劑為患者直接加載。這些近年新且先進的發展之一包括口腔分散膜領域的研究。它們在接觸粘膜時直接附著和因此能夠不再被兒童或老齡患者吐出。此外，它們使得便于為有吞咽困難的患者給予藥物活性成分。活性成分能夠然后經由粘膜或者如果吞咽則經由腸吸收入身體。

據推測適于在個人化的醫學產品范圍應用的口腔分散膜的實例描述于WO 2013/023775 A1。所述膜具有雙層結構，其中基底層含有成膜物質而上層含有其它成膜物質和活性成分。上層能夠通過印刷多層施用至基底層，由此可以實現多至1.12mg每6cm²膜表面的載量。

然而，該膜和其它預先已知的口腔分散膜的顯著缺點是它們迄今僅能吸收小的活性成分量。作為結果，該劑型迄今限制于高效能的活性成分。

鑒于該背景而需要活性成分的施用形式，其能夠吸收較高的活性成分量，并且另一方面還提供口腔分散膜使用簡便的優勢。本發明應對該需要。

發明內容

上述問題通過口腔分散膜來應對，其具有在截面上的不均勻孔隙率。特別是，本文描述的膜在其表面之一(也即其上表面)具有特別高的孔隙率，這使得從該側施用的活性成分可以吸收至膜上，而它們在背離該側的一側(即其下側)則具有封閉表面。該類結構圖示于圖1中。令人驚訝地，在發明人進行的測試范圍內已發現該膜能夠通過權利要求1描述的方法容易地制備。

因而，本發明的第一方面涉及制備多孔口腔分散膜的方法，包括下述步驟：