[發明專利]包含基于咪唑并喹啉的材料的納米乳液及其用途

在審

• 申請號: 201880011728.0
• 申請日: 2018-02-13
• 公開（公告）號: CN110430868A
• 公開（公告）日: 2019-11-08
• 發明（設計）人: 林容澤;金善永
• 申請（專利權）人: 丹迪生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4745;A61K39/39;A61K47/44;A61K47/14;A61K39/00
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 樊英如;張華

本發明涉及包含油層的納米乳液，所述油層包含基于咪唑并喹啉的toll樣受體7或8激動劑和油，以及涉及其作為佐劑和疫苗的用途。根據本發明，可以提供納米乳液形式的疫苗佐劑，其可以使用分散媒介材料將不溶性的基于咪唑并喹啉的材料溶解在油中，并且以水溶性方式容易且可再現地分散所述油溶液。

技術領域

本發明涉及一種包含油層的納米乳液，所述油層含有基于咪唑并喹啉的toll樣受體7或8激動劑和油，以及涉及其作為佐劑或疫苗的用途。

背景技術

疫苗佐劑是免疫刺激佐劑，其激活免疫細胞，因此在疫苗中起到預防/治療傳染病和抗癌治療的重要作用。作為常規疫苗中使用的免疫佐劑的鋁鹽(明礬)或基于角鯊烯的納米乳液(MF59，AS03，AF03等)可有效誘導體液免疫的改善，這有助于抗原反應，但具有致命的缺陷，因為它們在誘導抗病毒和癌癥抗原的細胞免疫方面具有局限性。因此，基于納米乳液的佐劑局限于僅用作流感疫苗。

近年來，需要開發能夠在結核病、HIV、瘧疾、帶狀皰疹、癌癥疫苗等中有效誘導體液免疫和細胞免疫效果的疫苗佐劑。為了誘導細胞免疫，使用多種toll樣受體配體等。例如，GSK有一種使用AS04佐劑的商業化的宮頸癌疫苗，AS04佐劑通過混合明礬和MPLA(其為toll樣受體4配體)來制備。此外，已經開發了通過用MPLA和基于皂苷的QS21包覆(coating)角鯊烯納米乳液的外部而制備的AS02，并且其正在進行臨床試驗。同時，韓國專利登記號10-1577955公開了一種佐劑組合物，其包含帶負電荷的聚合物和toll樣受體激動劑的復合物，和基于膠原的材料或基于明膠的材料，其中所述佐劑組合物具有多級根據溫度變化的相變特性。同時，基于咪唑并喹啉的藥物(例如，咪喹莫特，瑞喹莫德，達托里昔布(dactolisib)，嘎德莫特(gardiquimod)，舒馬尼羅(sumanirole)等)，其被稱為用于誘導細胞免疫的免疫佐劑，是toll樣受體7或8配體，并且具有作為疫苗的有用特性。

然而，由于基于咪唑并喹啉的材料的分子結構，非常難以將其分散在水溶液中。特別是，除DMSO外，咪喹莫特(R837)不溶于大多數有機溶劑，因此在配制成各種制劑時具有許多限制。由于這個原因，咪喹莫特已經商業化為通過混合各種表面活性劑制備的乳膏型制劑(商品名稱：購自3M)。此外，鹽形式(例如HCl)的基于咪唑并喹啉的藥物可以溶解在水溶液中，但是全身吸收因此引起許多毒性作用和副作用，因此不適合用于疫苗佐劑形式。

發明內容

【技術問題】

本發明的發明人開發了一種免疫刺激劑，其具有溶解性差的咪唑并喹啉系列的免疫學特性，以及具有基于油的納米乳液的免疫學特性，其通過以下制備：通過使用分散助劑將難溶于水溶液的基于咪唑并喹啉的toll樣受體7或8激動劑溶解于油中，以及將所得油混合物制成納米乳液形式，并且本發明人已發現所開發的免疫刺激劑可用作不僅增強體液免疫而且還增強細胞免疫力的佐劑或疫苗，從而完成了本發明。

【技術方案】

本發明提供一種納米乳液，其包含油層，所述油層包含基于咪唑并喹啉的toll樣受體7或8激動劑和油。

另外，基于咪唑并喹啉的toll樣受體7或8激動劑可以分散在納米尺寸的油層中。

另外，可以用選自表面活性劑和免疫刺激劑中的一種或多種包覆油層的外部。

此外，基于咪唑并喹啉的toll樣受體7或8激動劑可以選自：咪喹莫特、瑞喹莫德、達托里昔布、嘎德莫特、舒馬尼羅、莫托莫德(motolimod)、3M產品(如3M-052，S-34240，852，和854-A)、及其衍生物。

此外，油可選自魚來源的油、動物來源的油、植物來源的油、生育酚、礦物油和蓖麻油。

此外，基于咪唑并喹啉的toll樣受體7或8激動劑和油的重量比可以為0.1：100至1：50。