[發(fā)明專利]鉀通道調(diào)節(jié)劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880007979.1
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN110198935B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·V·阿姆魯特卡爾;K·福斯特;T·A·雅各布森;M·R·杰弗森;G·F·基尼;J·S·拉森;K·S·尼爾森
• 申請（專利權(quán)）人: 卡登特治療公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D417/04;A61P25/30;A61K31/506
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;侯寶光

提供了化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可用于治療與鉀通道相關(guān)的多種疾病、病癥或病況。

相關(guān)申請

本申請要求于2017年1月23日提交的美國臨時申請No.62/449,270的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。

背景技術(shù)

在離子通道中，鉀通道是最普遍并且多樣的，存在于各種動物細胞中，例如神經(jīng)組織、肌肉組織、腺體組織、免疫組織、生殖組織和上皮組織。這些通道允許鉀在某些條件下流入和/或流出細胞。這些通道受到例如鈣敏感性、電壓門控、第二信使、細胞外配體和ATP敏感性的調(diào)節(jié)。

已知鉀通道的功能障礙和影響這些鉀通道的其他原因的功能障礙會導(dǎo)致細胞控制的喪失、生理功能的改變和疾病病況。由于鉀通道調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)離子通道功能和/或重新獲得離子通道活性的能力，它們被用于廣泛病理疾病的藥理學(xué)治療，并且具有解決甚至更多種治療適應(yīng)癥的潛力。

小電導(dǎo)鈣激活鉀通道(SK通道)是Ca²⁺激活的K⁺通道的亞家族，SK通道家族包含4個成員：SK1、SK2、SK3和SK4(通常稱為中間電導(dǎo))。SK通道的生理作用已在神經(jīng)系統(tǒng)中(例如它們是神經(jīng)元興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑)和在平滑肌中(它們在調(diào)節(jié)血管、支氣管氣管、尿道、子宮或胃腸肌肉組織的健康狀態(tài)中是至關(guān)重要的)得到特別研究。

鑒于這些影響，鉀離子通道的小分子調(diào)節(jié)劑可能具有治療以鉀離子通道功能障礙以及影響這些鉀通道的其他原因引起的功能障礙為特征的多種疾病的潛力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥物組合物，其可用于治療與鉀離子通道功能障礙和由影響這些鉀通道的其他原因引起的功能障礙相關(guān)的疾病。(參見例如表1)。

發(fā)現(xiàn)本文所述的化合物具有以下有益特性中的一種或多種：高溶解度、高腦游離分數(shù)、很少或沒有hERG抑制、延長的體內(nèi)半衰期、良好的生物利用度、高的肝微粒體穩(wěn)定性、增強的滲透性例如平行人工膜通滲透性(PAMPA)和/或低Cyp抑制。參見例如表2和表3中的比較數(shù)據(jù)。

附圖說明

圖1是說明口服(PO)給藥后化合物1對駱駝蓬堿誘導(dǎo)的震顫的作用的圖。

圖2顯示化合物1在運動功率(motion power)百分比下的功效和劑量響應(yīng)。

圖3顯示化合物1對來自SCA2 58Q轉(zhuǎn)基因小鼠的離體切片中浦肯野細胞發(fā)射不規(guī)則性的影響。

圖4顯示化合物1對EA2蹣跚小鼠模型中的基線共濟失調(diào)的影響。

具體實施方式

1.化合物

本文提供了下式的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

2.定義

如本文所用，術(shù)語“受試者”和“患者”可互換使用，并且是指需要治療的哺乳動物，例如伴侶動物(例如，狗、貓等)、農(nóng)場動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊等)和實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受試者是需要治療的人。

當(dāng)通過結(jié)構(gòu)命名或描繪所公開化合物的立體化學(xué)時，相對于所有其他立體異構(gòu)體，所命名或所描繪的立體異構(gòu)體的重量純度為至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。相對于所有其他立體異構(gòu)體的重量純度百分比是一種立體異構(gòu)體的重量與其他立體異構(gòu)體的重量的比率。當(dāng)通過結(jié)構(gòu)命名或描繪單一對映異構(gòu)體時，所描繪或所命名的對映異構(gòu)體的重量光學(xué)純度為至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。光學(xué)純度重量百分比是對映異構(gòu)體重量與對映異構(gòu)體重量加上其光學(xué)異構(gòu)體重量的比率。