[發(fā)明專利]用于治療血栓栓塞的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201880007480.0
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN110214015A
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: L·艾倫
• 申請（專利權(quán)）人: EKOS公司
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61P7/02
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務(wù)所 11313
• 代理人: 郗名悅;劉文娜

一種用于治療血栓栓塞的方法，其包括在超聲波的存在下將溶栓劑直接施用到所述血栓栓塞。施用的溶栓劑的總劑量在1與12mg之間，并且遞送所述總劑量的時間小于15小時。

本發(fā)明涉及用于治療血栓栓塞和用于血凝塊的溶栓治療的方法，所述血凝塊包括與深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和外周動脈閉塞(PAO)有關(guān)的那些。本發(fā)明的方法能夠使用減少劑量的溶栓劑和減少的治療時間來局部治療血栓，從而產(chǎn)生癥狀改善和凝塊溶解。

當(dāng)血管內(nèi)的血栓形成到血管堵塞的程度時，就會發(fā)生血栓栓塞。血管堵塞的影響可能很嚴重，甚至危及生命，這取決于堵塞的位置。例如，動脈(通常為動脈粥樣硬化)中形成血栓可能導(dǎo)致外周動脈疾病。當(dāng)冠狀動脈中形成血栓時，可能導(dǎo)致心肌梗塞，并且腦動脈中的血栓可能導(dǎo)致缺血性中風(fēng)。靜脈血栓形成通常發(fā)生在血栓形成并阻塞腿部深靜脈的流動時，從而導(dǎo)致深靜脈血栓形成(DVT)。血栓通過靜脈系統(tǒng)進入肺部會導(dǎo)致肺栓塞(PE)，在最嚴重的情況下，肺栓塞可能導(dǎo)致猝死。當(dāng)導(dǎo)致DVT的血栓的一部分破裂并進入肺部時，往往但不排他地會導(dǎo)致PE。

有證據(jù)表明血栓栓塞，并且具體地是靜脈血栓栓塞的發(fā)病率正在增加。2008年美國衛(wèi)生部長呼吁采取行動以預(yù)防DVT和PE，估計僅在美國每年就有100,000至180,000人死于PE。大多數(shù)急性PE死亡是由于右心室(RV)壓力超負荷和隨后的心力衰竭引起的。右心室功能障礙通常根據(jù)右心室/左心室直徑比(RV/LV比)來測量。大于或等于0.9的RV/LV比是PE患者死亡率的獨立預(yù)測因子，并且隨著RV/LV比增加至高于1.0，包括死亡在內(nèi)的不良事件風(fēng)險增加(Fremont等，CHEST 2008；133:358-362)。

RV/LV比通常用心尖4室RV直徑除以LV直徑來測量，如用于產(chǎn)生4室視圖拍攝的計算機斷層攝影(CT)血管造影照片測量的。例如，將CT布置成捕獲心尖4室視圖并且記錄舒張末期圖像。一條中心線穿過室間隔，并且另一條線穿過三尖瓣環(huán)形線，形成一個十字。在環(huán)形線上方1cm處畫出一條亞環(huán)形線。右心室直徑測量為中心線與右心室心內(nèi)膜邊界之間的距離，并且左心室直徑測量為中心線與左心室心內(nèi)膜邊界之間的距離。圖1示出了一個示例性測量，圖中有兩個版本。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，還有其他方法用于確定RV/LV比(諸如在心尖4室視圖上的最大心室直徑)，并且RV/LV比不是確定和監(jiān)測RV功能障礙的唯一方法。美國心臟協(xié)會發(fā)表的聲明中詳細討論了用于確定RV功能障礙的其他方法，該聲明由Jaff等發(fā)表，題為“Challenging Forms of Venous Thromboembolic Disease”:Circulation.2011；123:1788-1830(內(nèi)容通過引用并入)。

通常，血栓栓塞是用抗凝藥物治療的。抗凝療法能有效防止進一步凝血，但不能主動溶解血栓。相反，溶栓是自然發(fā)生的，即通過內(nèi)源性纖溶酶的作用發(fā)生，內(nèi)源性纖溶酶是由纖溶酶原通過天然人組織型組織纖溶酶原激活物(t-PA)產(chǎn)生的，并且能夠溶解血栓的纖維蛋白組分。抗凝療法是一種長期的治療選擇，在幾個月甚至幾年的時間內(nèi)施用口服抗凝藥物。然而，即使在抗凝療法期間，患有最嚴重類型PE的患者也可能仍然存在增加的不良事件風(fēng)險。

可使用涉及直接溶栓的高級療法。

溶栓劑能夠溶解、降解或減少血栓。通常，溶栓劑是纖溶酶原激活物，一組將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶的絲氨酸蛋白酶。纖溶酶溶解血栓中的纖維蛋白組分。一類溶栓劑是重組組織纖溶酶原激活物(r-tPA)，其以與天然tPA相同的方式作用于纖溶酶原。常用的r-tPA藥物包括阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)和替奈普酶(tenecteplase)。(阿替普酶，Genentech,Inc.)適用于治療急性大塊肺栓塞，推薦劑量為100mg，通過IV輸注施用2小時。Activase的處方信息帶有一個警告，即所述藥物會增加內(nèi)出血(顱內(nèi)、腹膜后、胃腸道、泌尿生殖道、呼吸道)或外出血的風(fēng)險，尤其是在動脈和靜脈穿刺部位。研究顯示，在隨機臨床試驗中，全身性PE溶栓與11.5％的大出血風(fēng)險和6.3％的顱內(nèi)出血風(fēng)險相關(guān)(Meyer,G.等N.Engl,J.Med.2014；340:1402-1411)。由于這個原因，近年來大劑量IV施用tPA的使用已經(jīng)下降，并且當(dāng)前僅供最嚴重的患者使用。