[發明專利]一種制備鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法及其應用

有效

• 申請號: 201811653516.0
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109721587B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 金峰;周太勇;王凱;肖亮;淳清顏
• 申請（專利權）人: 南京遠淑醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

1.一種制備鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于，包括如下步驟:

譯

1）由結構式Ⅰ所示的化合物二氫吡啶與N-溴代丁二酰亞胺在分子篩催化劑作用下反應得到結構式Ⅱ所示化合物；

；

2）由步驟1)得到的結構式Ⅱ所示化合物與結構式Ⅲ所示的化合物反應得結構式Ⅳ所示化合物；

；

3）將步驟2)得到的結構式Ⅳ所示化合物與2-氯苯基硼酸反應得到結構式Ⅴ所示化合物鄰苯二甲酰基氨氯地平；

。

2.根據權利要求1所述的一種制備鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于，具體包括如下步驟:

1)由結構式Ⅰ所示的化合物二氫吡啶在分子篩催化劑下，以二氯甲烷，乙酸乙酯，苯，甲苯中的一種或幾種作為溶劑，與N-溴代丁二酰亞胺加熱回流反應得到結構式Ⅱ所示化合物；

2)將步驟1)得到結構式Ⅱ所示的化合物與結構式Ⅲ所示化合物在酮類化合物作溶劑，無機碳酸鹽作催化劑，含氮有機化合物作助催化劑，加熱回流反應得到結構式Ⅳ所示化合物；

3)將步驟2)得到的結構式Ⅳ所示化合物在四(三苯基磷)鈀和無機碳酸鹽作催化劑，苯作溶劑，與2-氯苯基硼酸加熱回流反應得到結構式Ⅴ所示化合物鄰苯二甲酰基氨氯地平。

3.根據權利要求2所述的一種制備鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于，步驟1)中分子篩催化劑為鋁硅分子篩。

4.根據權利要求3所述的一種制備鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于，步驟1)中二氫吡啶、分子篩催化劑、NBS、溶劑的摩爾比為1：0.1～1：1～3:2～6，反應時間為1～12h，反應溫度為30～100℃。

5.根據權利要求1所述的一種制備鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于：步驟2)中，酮類化合物為甲乙酮、甲基異丁基酮、4-甲基-2-戊酮、環己酮中的一種或幾種；無機碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋅中的一種或幾種；含氮有機化合物為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四丁基溴化胺、吡啶中的一種或幾種。

6.根據權利要求5所述的一種制備鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于，步驟2)中，結構式Ⅱ所示的化合物、結構式Ⅲ所示的化合物、酮類化合物、催化劑、助催化劑的摩爾比為1:1～1.3:1～6:0.5～2:0.1～0.5，反應時間為1～12h，反應溫度為30～150℃。

7.根據權利要求1所述的一種制備鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于：步驟3)中，無機碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋅中的一種或幾種。

8.根據權利要求7所述的一種制備鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于：結構式Ⅳ所示的化合物、四(三苯基磷)鈀、無機碳酸鹽、2-氯苯基硼酸、苯的摩爾比為1:0.1～0.5:0.1～0.5:1～1.5：1～6，反應時間為1～12h,反應溫度50～100℃。

9.一種制備不同晶型鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于：將權利要求1-8任一權利要求所得到的鄰苯二甲酰基氨氯地平49.6g，加入N,N-二甲基甲酰胺250g，攪拌，加熱到60℃以上溶解，攪拌30min，停止加熱，滴加20g水，攪拌2h，固體完全析出，過濾，濾餅50℃真空干燥12h，得到鄰苯二甲酰基氨氯地平晶型。

10.根據權利要求9所述的一種制備不同晶型鄰苯二甲酰基氨氯地平的方法，其特征在于：重結晶得到熔點為147～149℃的晶型的氨氯地平亞胺。