[發明專利]一種用于吸入的噻托銨溶液劑

在審

• 申請號: 201811651619.3
• 申請日: 2018-12-31
• 公開（公告）號: CN111374963A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: 張成飛;李志萬;周學海;郭志紅
• 申請（專利權）人: 天津藥業研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/08;A61K47/18;A61K31/46;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種用于吸入的噻托銨溶液劑，包括：噻托銨鹽，作為活性物質，其濃度以噻托銨計，重量比0.0005％～5％；單獨水或水/乙醇混合物，作為活性物質的溶劑；乙酰半胱氨酸，作為穩定劑；任選的藥理學上可接受的其他輔料。本發明的有益效果是在噻托銨溶液劑的研發過程中，意外的發現通過加入0.15％～0.5％的乙酰半胱氨酸不僅能夠使得噻托銨溶液劑的保存更加穩定，還降低了制劑的有關物質，保證了藥物的安全性和有效性。

技術領域

本發明屬于醫藥制劑領域，尤其是涉及一種用于吸入的噻托銨溶液劑。

背景技術

噻托溴銨是由勃林格殷格翰公司研發并上市的首個長效吸入型抗膽堿能藥物(LAMA)，化學名為(1R,2R,4S,5S,7S)-7-[2-羥基-2,2-二(2-噻吩基)乙酰氧]-9,9-二甲基-3-環氧-9-氮陽離子三環辛烷[3.3.1.02.4]壬烷溴化物，是一種合成的非手性季銨化合物。

噻托溴銨為是白色或黃白色粉末，微溶于水，可溶于甲醇。其治療COPD的療效已經得到充分的臨床證實，國內外指南推薦其作為COPD的首選用藥。目前已經有噻托溴銨粉吸入劑和噻托溴銨噴霧劑上市。

噻托溴銨噴霧劑適用于慢性阻塞性肺疾病(COPD，包括慢性支氣管炎和肺氣腫)及其呼吸困難的維持治療，改善COPD患者的生活質量，能夠減少COPD急性加重。每日一次，使用耐受性好。

在開發噻托溴銨噴霧劑過程中發現，原研制劑的長期穩定性差，在長期穩定性試驗中，超過24個月后其降解的雜質變多；主要降解雜質為雜質I和雜質II。通過實驗發現，原研制劑對pH的耐受較窄，在pH為2.8～3.0范圍內穩定，隨著pH值的增加制劑的穩定性變差，有關物質增加，這主要與噻托溴銨的理化性質有關，噻托溴銨本身對pH值比較敏感，這對于研發和生產都提出了較高的要求，因此開發一種穩定的、適合工業化生產噻托溴銨溶液劑非常有必要。

發明內容

本發明的目的是提供一種噻托銨溶液劑，該制劑對pH的耐受范圍較寬，穩定性更好，降解雜質少，保質期更長。

本發明的技術方案是：

一種用于吸入的噻托銨溶液劑，包括：

噻托銨鹽，作為活性物質，其濃度以噻托銨計，重量比0.0005％～5％；

單獨水或水/乙醇混合物，作為活性物質的溶劑；

乙酰半胱氨酸，作為穩定劑；

任選的藥理學上可接受的其他輔料。

所述的一種用于吸入的噻托銨溶液劑，包括：

噻托銨鹽，作為活性物質，其濃度以噻托銨計，重量比0.01％～0.1％；

單獨水，作為活性物質的溶劑；

乙酰半胱氨酸，作為穩定劑，重量比0.15％～0.5％；

苯扎氯銨，作為防腐劑；

乙二胺四乙酸或其鹽，為絡合劑；

任選的藥理學上可接受的其他輔料。

所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，該溶液劑的pH為2.5～5.0，可選用酸或堿調節pH；

所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，噻托銨鹽為一種以HBr、HCl、HI、單甲基硫酸酯、甲烷磺酸及/或對-甲苯磺酸所成的鹽。

所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述噻托銨為噻托溴銨一水合物。

所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述噻托銨為噻托溴銨。