[發明專利]一種環黃芪醇新晶型A及其制備方法

在審

• 申請號: 201811648352.2
• 申請日: 2018-12-30
• 公開（公告）號: CN111378002A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: 張貴民;張朝花;翟立海;郭立紅
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07J53/00
• 分類號: C07J53/00;A61K31/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機化學藥物制備技術領域，具體涉及一種環黃芪新醇晶型A及其制備方法，該晶型使用Cu?Kα輻射，以2θ角度表示的X?射線粉末衍射(X?RPD)在2θ＝4.9±0.2°，9.8±0.2°，13.2±0.2°和15.7±0.2°等處有特征衍射峰。該晶型具有良好的化學穩定性和晶型純度，易于規模化制備，其制備方法操作簡單，能夠更好地適用于制備藥物制劑和規模化生產，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于有機化學藥物制備技術領域，具體涉及一種環黃芪醇新晶型A及其制備方法。

背景技術

環黃芪醇(cycloastragenol,CAG)，CAS號:78574-94-4，分子式為C₃₀H₅₀O₅，是一種環菠蘿烷型四環三菇類化合物，結構如式1所示：

環黃芪醇是現今唯一發現的端粒酶激活劑，通過增加端粒酶從而延緩端粒變短，環黃芪醇被認為具有抗衰老的作用。大量現代醫學研究證明，黃芪甲苷能通過增強機體清除氧自由基能力、抑制過氧化反應、減輕神經元鈣超載等途徑減輕缺血再灌注腦組織的損傷，從而使得環黃芪醇可以應用于各類抗癌、預防和治療免疫異常性疾、抗衰老及抗心律失常病藥物中。

對于環黃芪醇的合成現報道較多的是通過黃芪甲苷水解制得，如中國專利CN1809364提出以酸水解黃芪甲苷，經硅膠柱層析純化得到環黃芪醇的方法，但實踐證明其生成開環副產物-黃芪醇的比例較高且工藝復雜，難以工業化生產的問題。中國專利CN103880910采用氧化還原的方法制備環黃芪醇，反應步驟較多，使用了強氧化劑高碘酸、高碘酸鈉或高碘酸鉀，強還原劑硼氫化鈉、硼氫化鉀等，且反應過程中加入乙二醇后產生大量甲醛，對操作人員產生一定傷害，不符合綠色環保的要求。且無定型粉末和無水物儲存過程中易吸潮，水分含量不恒定，不能保證制劑的準確投料量，而且無定型粉末不易溶于制劑用溶媒，需經加熱、超聲等處理，給制劑工藝過程帶來不便。因此需要開發環黃芪醇的穩定形式，以便于將其應用于制藥生產中。

多晶型現象在藥物中廣泛存在。環黃芪醇作為一類重要的抗衰老藥物分子，對于其制備、應用等已經有了大量的研究報道，但對于其晶型的報道則相對較少。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明提供一種環黃芪醇的新晶型及其制備方法。本發明第一方面提供一種環黃芪醇新晶型A，其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝4.9±0.2°，9.8±0.2°，13.2±0.2°和15.7±0.2°的特征衍射峰。

優選地，本發明所述晶型A，其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝4.9±0.2°，9.8±0.2°，13.2±0.2°，15.7±0.2°，3.9±0.2°，6.6±0.2°，7.7±0.2°，10.3±0.2°，10.6±0.2°，11.5±0.2°，14.3±0.2°，14.8±0.2°，16.6±0.2°和17.2±0.2°的特征衍射峰。

進一步優選地，本發明所述晶型A，其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝4.9±0.2°，9.8±0.2°，13.2±0.2°，15.7±0.2°，3.9±0.2°，6.6±0.2，7.7±0.2°，10.3±0.2°，10.6±0.2°，11.5±0.2°，14.3±0.2°，14.8±0.2°，16.6±0.2°，17.2±0.2°，17.6±0.2°，19.4±0.2°，20.4±0.2°，21.3±0.2°，21.6±0.2°，23.5±0.2°，26.5±0.2°，27.3±0.2°，33.2±0.2°，37.0±0.2°和40.1±0.2°的衍射峰。

在本發明的一個優選實施方案中，所述環黃芪醇新晶型A具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。

本發明第二方面提供一種制備所述環黃芪醇新晶型A的方法，將環黃芪醇加入到有機溶劑中加熱溶解，所得溶液加入不良溶劑，降溫析晶完全，可得到新的晶型，我們稱之為晶型A。