[發明專利]一種(S)-1-(2;6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制備方法

在審

• 申請號: 201811645057.1
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109438180A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 吳生文;吳磊;宋乾乾
• 申請（專利權）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07C29/143
• 分類號: C07C29/143;C07C33/46;C07C67/08;C07C69/83;C07C67/60;C07C209/00;C07C211/27;C07B57/00
• 代理公司: 蘇州唯亞智冠知識產權代理有限公司 32289
• 代理人: 高玉蓉

1.一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將2,6-二氯-3-氟苯乙酮溶解在的乙醇中，室溫下分批加入硼氫化鈉，加完后室溫攪拌2小時，反應完成后，用鹽酸淬滅反應，并調節pH到1.5，然后用乙酸乙酯分四次萃取，有機相分別用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，除去溶劑，得淺黃色粘稠液體2,6-二氯-3-氟苯乙醇；

(2)將2,6-二氯-3-氟苯乙醇和鄰苯二甲酸酐溶解在有機堿中，加入催化劑量的DMAP，回流2小時后，停止加熱，冷卻至50攝氏度加入乙酸乙酯，然后用鹽酸調節pH到1.5，再攪拌半小時，出現大量的白色固體，過濾，用水洗滌2次，得2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸；

(3)取2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸溶解在一定量的溶劑中，然后滴加s-甲基芐胺，攪拌20分鐘出現大量的固體，加熱回流至固體全部消失，然后緩慢冷卻至適當溫度，保持一定時間后，過濾，用少量冰水冷卻的溶劑洗滌得(S)-2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸(S)-1-苯乙胺鹽；

(4)將(S)-2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸(S)-1-苯乙胺鹽室溫下用2N的鹽酸室溫攪拌1h，然后過濾，用水洗滌兩次后，直接轉移至圓底燒瓶中，加入一定量堿溶液，在外水浴溫度70℃下攪拌1h，白色固體完全消失，然后用乙酸乙酯四次萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥，除去溶劑，得(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇。

2.根據權利要求1所述的一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于：步驟(2)的有機堿為三乙胺和吡啶中的一種，有機堿用量為：2,6-二氯-3-氟苯乙醇與有機堿的摩爾比為1：1至1：2。

3.根據權利要求1所述的一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，2,6-二氯-3-氟苯乙醇和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1：1至1：2。

4.根據權利要求3所述的一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，2,6-二氯-3-氟苯乙醇和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1：1.2。

5.根據權利要求1所述的一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述的溶劑為以下溶劑的一中或兩種：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇，溶劑的體積為2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸質量的3至35倍。

6.根據權利要求5所述的一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述的溶劑為乙醇，溶劑的體積為2-((1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)羰基)苯甲酸質量的6至8倍。

7.根據權利要求1所述的一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，所述的反應溫度為90攝氏度。

8.根據權利要求1所述的一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，所述的冷卻溫度為-5攝氏度至30攝氏度冷卻時間為1小時至24小時。

9.根據權利要求1所述的一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于：步驟(4)中所述堿溶液為碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰的任意一種。

10.根據權利要求9所述的一種(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制備方法，其特征在于：步驟(4)中所述堿溶液為摩爾濃度為1M的NaOH溶液。