[發明專利]一種環黃芪醇晶型E及其制備方法

在審

• 申請號: 201811644167.6
• 申請日: 2018-12-30
• 公開（公告）號: CN111378001A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: 郭立紅;馬慶文;張朝花;翟立海
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07J53/00
• 分類號: C07J53/00;A61K31/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機化學藥物制備技術領域，提供了一種環黃芪醇晶型E及其制備方法與應用。本發明提供的環黃芪醇晶型E具有更高的純度與更好的化學穩定性，該晶型E做成藥物制劑時將會有更好的溶出釋放行為，同時本發明的環黃芪醇的制備方法簡單方便易于產業化，生產適應性強。

技術領域

本發明屬于有機化學藥物制備技術領域，具體涉及一種環黃芪醇晶型E及其制備方法與應用。

背景技術

黃芪甲苷(astragaloside IV)是中藥黃芪的代表性皂苷成分，而環黃芪醇(cycloastragenol，CAG)是黃芪甲苷的皂苷元。環黃芪醇是黃芪甲苷在腸道內的主要水解代謝產物和吸收入血成分，具有相對較小的分子質量和較強的親脂性，有利于生物膜滲透和胃腸道吸收而達到更好的生物利用度。大量現代醫學研究證明，黃芪甲苷能通過增強機體清除氧自由基能力、抑制過氧化反應、減輕神經元鈣超載等途徑減輕缺血再灌注腦組織的損傷。美國Geron生物技術公司研究發現，CAG具有顯著的端粒酶激活作用，美國RevGenetics營養保健品公司也通過研究證實，CAG是功能性化妝品和營養性食品的原料之一，而且是目前惟一一個可在人體細胞中激活端粒酶的原料，是一種具有開發前途的抗衰老物質。現有市售的環黃芪醇為無味、無定型白色粉末，其結構如式1所示：

目前，通常采用化學法水解黃芪甲苷來制備環黃芪醇，但是，黃芪甲苷上的三元環結構及其不穩定，易生成較多副產物。中國專利CN104817610A使用硫酸酸解黃芪甲苷制備環黃芪醇，但是其反應需要耐高溫高壓的反應釜，并且其終產物的提純步驟復雜；中國專利CN103880910A報道了采用氧化還原的方法制備環黃芪醇，但其工藝也相對復雜；此外專利CN105734109A及專利CN105566434A均使用了多種水解酶復合的形式水解黃芪甲苷制備環黃芪醇。但是現有技術制備得到的環黃芪醇都為無定形的白色粉末，環黃芪醇由于其特殊的結構性質，使其化學穩定性較差，制備過程中條件的變化會對其理化性質有很大影響；另外其溶解特性差、體內生物利用度較低的弊端極大的限制了其作為藥物的應用開發及推廣。為了解決現有的環黃芪醇無定形粉末的弊端，研究者在不斷的探索用于制備具有穩定理化性質的環黃芪醇系列化合物。眾所周知，同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、熱穩定性等方面可能會有有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。但是現有文獻對于環黃芪醇相關晶型的研究尚未報道。因此，藥物研發中進行全面系統的多晶型篩選，制備具有優異溶解特性、生物相容性及化學穩定性的化合物晶型對于拓展環黃芪醇的醫藥應用具有重要的意義。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種環黃芪醇晶型，命名為晶型E，該晶型純度高、化學穩定性好。

本發明的第二個目的在于提供一種環黃芪醇晶型E的制備方法，該方法工藝簡便、適合工業化生產。

本發明的第三個目的在于提供含有環黃其醇晶型E的藥物組合物及該晶型在制備治療疾病的藥物中的用途。

本發明的具體技術內容如下：

本發明第一方面，一種環黃芪醇晶型E。

優選的，所述的環黃芪醇晶型E，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射光譜用2θ表示在3.35±0.2°，5.08±0.2°，6.69±0.2°，13.42±0.2°，13.50±0.2°，15.14±0.2°處有衍射峰。

優選的，所述的環黃芪醇晶型E，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射光譜用2θ表示在3.35±0.2°，5.08±0.2°，6.69±0.2°，10.02±0.2°，13.42±0.2°，13.50±0.2°，15.14±0.2°，15.74±0.2°，16.09±0.2°，17.21±0.2°，18.41±0.2°處有衍射峰。