[發明專利]一種米力農的制備方法

有效

• 申請號: 201811644143.0
• 申請日: 2018-12-30
• 公開（公告）號: CN111377858B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 相陽光;鮑廣龍
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D213/85
• 分類號: C07D213/85
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種米力農的制備方法，屬于藥物合成技術領域。該方法以1?(4?吡啶基)?2?丙酮為原料與2?氰基?3?乙氧基丙烯酰胺在堿性條件下加熱反應，得到米力農。該制備米力農的方法，操作簡便，安全性高，收率高，適合工業化放大生產。所得高純度的米力農成品，外觀及純度均達到標準。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種米力農的制備方法。

背景技術

米力農(Milrinone)，又名甲氰吡啶酮，其CAS號為：78415-72-2，系1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-[3,4'-聯吡啶]-5-甲腈的通用名稱，最早由美國Sterling公司研制開發成功，1987年首次在美國被FDA批準，并于1992年在美國正式上市，隨后在英國、法國、德國、荷蘭、比利時和巴西等國家上市銷售，臨床上用其乳酸鹽，主要適用于治療頑固性心力衰竭和已發生洋地黃中毒的心力衰竭病人，新近研究顯示米力農還可用于心外科體外循環后低心排綜合征、解除搭橋血管痙攣、改善心臟原位移植病人心功能及抗炎癥反應、改善內臟血流灌注等。其化學結構如下所示：

米力農系非洋地黃、非兒茶酚胺類強心藥，是磷酸二酯酶抑制劑代表藥，為氨力農(Amrinone)的同系藥物，它能選擇性地抑制心肌細胞內的磷酸二酯酶III(PDE?III)，改變細胞內外鈣離子的轉運，增強心肌收縮力，在治療充血性心力衰竭(CHF)和擴張血管等方面正在發揮越來越重要的作用。其效力比氨力農強10～30倍，而無后者的血小板減少和低血壓等不良反應。

目前報道的關于米力農的合成工藝主要有以下幾類方法：

第一類方法是采用“直線式”合成路線(如US4469871A，US4413127A，EP0095152，US4313951A，J.Med.Chem.,1986,29,635-640，CN103288725B，CN104387320B，CN1253439C，CN106243032A，CN105777626A，CN104526975A，CN101143844A等)：首先以4-甲基吡啶為起始原料，制備出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，該步反應可以通過兩條路徑實現，第一條路徑是在正丁基鋰或苯基鋰條件下與乙酸乙酯反應。第二條路徑是4-甲基吡啶和乙酰氯在室溫下反應16h。之后1-(4-吡啶基)-2-丙酮與原甲酸三烷基酯或N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)反應后再與α-氰基乙酰胺或丙二腈經“一鍋煮”反應得到米力農粗品，再通過重結晶得到注射級的精品米力農。“直線式”合成路線，路線較長，1-(4-吡啶基)-2-丙酮的利用率較低，收率較低，導致其生產成本較高；在最后環化步驟中，所應用的丙二腈毒性較大。

第二類方法是采用“匯聚式”合成路線(如Heterocycles,Vol.23,NO.6,1985,1479-1482，CN103664773A等)：該路線同樣以4-甲基吡啶為起始原料，制備出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯為原料制備出α-乙氧基亞甲基丙二腈，最后將1-(4-吡啶基)-2-丙酮和α-乙氧基亞甲基丙二腈反應制備出米力農粗品，通過重結晶得到精品米力農。此方法得到的粗品顏色發紅，需要三次精制得到最終成品，總收率只有38％左右，與其他路線的70％的收率相比并無明顯優勢。

第三類方法則是專利CN105037261B公開的以丙酮與甲酸乙酯為起始物料，在堿性條件下縮合后，與α-氰基乙酰胺環合后經NBS溴代制得關鍵中間體，最后與1-吡啶硼酸進行Suzuki偶聯反應合成米力農。該工藝在溴代反應中應用到毒性較大的二氯乙烷作為反應溶劑。此外，文獻Adv.Synth.Catal.,2010,352,3255-3266公開了該方案通過一步直接偶聯反應合成米力農反應性能較差的依據，作者則以芐基對羥基進行保護后再偶聯，最后氫解脫芐基制得米力農成品，使得反應步驟延長，同樣不適合工業化放大生產。