[發明專利]一種枸櫞酸托法替尼晶型化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201811644015.6
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109516991B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 李明杰;孫恒;劉強;夏見偉;姚麗
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團股份有限公司;山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司;山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C51/41;C07C59/265
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種枸櫞酸托法替尼晶型化合物及其制備方法。使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射譜圖如圖1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X?射線粉末衍射圖譜在3.71°、6.57°、10.88°、13.21°、15.09°、16.87°、20.01°、21.22°、25.47°、26.07°、27.69°、31.03°、32.02°、33.18°和36.74°處顯示有特征衍射峰。本發明提供的枸櫞酸托法替尼晶型在高溫、高濕、光照條件下有關物質的含量基本無變化，晶型性質穩定，該方法獲得的晶型具有較好的溶解性和流動性，便于運輸儲存，且操作方法簡單，適合工業化生產，收率高，純度好。

技術領域

本發明涉及一種枸櫞酸托法替尼晶型化合物及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

枸櫞酸托法替尼(Tofacitinib citrate)，分子結構式如(I)所示：

托法替尼(Tofacitinib)是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當前多數其他RA治療藥物不同的是主要作用于細胞外靶點，托法替尼以細胞內信號轉導通路為靶點，作用于細胞因子網絡的核心部分。托法替尼(tofacitinib)對JAK3的抑制強度是對JAK1及JAK2的5～100倍。托法替尼是開發用于類風濕性關節炎治療的首創藥物，FDA于2012年11月6日批準了JAK抑制劑tofacitinib用于治療成人活動期及對甲氨蝶呤(MTX)反應不佳的中至重度類風濕關節炎(RA)患者。

FDA表示，中到重度的類風濕性關節炎病人，無法從常規口服治療藥物甲氨蝶呤(methotrexate)中獲益或無法耐受治療時，可使用輝瑞的新藥Xeljanz(托法替尼)。托法替尼可單用，也可與甲氨蝶呤及其他特定的標準治療藥物合用。FDA批準Xeljanz一天兩次、每次5毫克的使用劑量。

專利CN 201610817563.9提供了一種制備枸櫞酸托法替尼藥用晶型的新方法，將枸櫞酸溶解在有機溶劑和水的混合溶劑中，或者將枸櫞酸溶解在水中，得到枸櫞酸溶液；將托法替尼溶解于有機溶劑和水的混合溶劑中，加熱，得到托法替尼溶液；在加熱條件下，枸櫞酸溶液和托法替尼溶液混合反應；降溫，分離所得固體，進行干燥得晶型。采用先成鹽再重結晶的操作方法。

專利CN 201410740110.1提供了一種藥用晶型枸櫞酸托法替尼的制備方法，取枸櫞酸托法替尼原料藥，真空泵入溶劑，加熱使其溶解并保溫攪拌1～2小時；緩慢降溫至0～50℃，攪拌4～10小時析晶；過濾、干燥，即得藥用晶型枸櫞酸托法替尼，產率達到90％，成品為穩定的晶型。

專利CN 201310046162.4提供一種無定型枸櫞酸托法替尼的制備方法，所述制備方法簡便，包括以下步驟：在30-50℃范圍的溫度下，用有機溶劑溶解枸櫞酸托法替尼形成溶液，將該溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，將該沉淀物放置在15-25℃的環境中4-24小時，然后回收無定型枸櫞酸托法替尼。

專利CN 201310419942.9一種托法替尼水合物及其制備方法，涉及3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的二水化合物晶體及其制備方法，其X射線衍射譜圖中包括以下2θ角所示的特征峰值：6.54°、7.22°、7.94°、8.70°、10.92°、11.77°、12.32°、13.12°、14.44°、15.76°、16.57°、17.28°、18.12°、18.86°。