[發(fā)明專(zhuān)利]一種氟維司群相關(guān)物質(zhì)的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811643135.4
• 申請(qǐng)日: 2018-12-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111377990A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余俊;曹瑩;張小兵;于海洲
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J1/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J1/00
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及一種氟維司群相關(guān)物質(zhì)的制備方法，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。本發(fā)明的制備方法原料成本低、操作簡(jiǎn)單、后處理方便、綠色環(huán)保、條件溫和、工藝安全、產(chǎn)品質(zhì)量高，便于成品質(zhì)量控制，為臨床用藥的安全性提供了保障。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種氟維司群相關(guān)物質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

氟維司群，全名：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫酰基)壬基]雌甾 -1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，英文名：Fulvestrant，是由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)。于2002年4月獲得FDA批準(zhǔn)，2004年3月獲得EMA批準(zhǔn)；并分別于2002年5月在美國(guó)上市，2004年3月在歐洲上市。

其結(jié)構(gòu)式如下式所示：

氟維司群為一種雌激素受體(ER)向下調(diào)節(jié)劑，作為抗雌激素治療疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后女性激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的治療藥物。

美國(guó)藥典和歐洲藥典在氟維司群的標(biāo)準(zhǔn)中均提到式Ⅰ結(jié)構(gòu)表示的相關(guān)物質(zhì)。EveJ.Brazier等在Organic Process ResearchDevelopment 2010,14,544–552發(fā)表的文章“Fulvestrant:From the Laboratory to Commercial-Scale Manufacture”中提到了該相關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生的緣由，如下式所示：

現(xiàn)有技術(shù)中還存在以脫氫諾龍醋酸酯為起始原料，利用格氏反應(yīng)進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)進(jìn)行主側(cè)鏈縮合，再進(jìn)行后續(xù)系列反應(yīng)得到該相關(guān)物質(zhì)的工藝。但路線中脫氫諾龍醋酸酯價(jià)格昂貴；格氏反應(yīng)要求條件苛刻，危險(xiǎn)系數(shù)高，邁克爾加成選擇性不高，副反應(yīng)多，后續(xù)的氧化工序操作復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供一種式I化合物的制備方法。該方法采用更為簡(jiǎn)便的反應(yīng)操作，原料成本低，中間體反應(yīng)性好，后處理方便，綠色環(huán)保，條件溫和，工藝安全，產(chǎn)品質(zhì)量高，能更為簡(jiǎn)潔地得到高質(zhì)量、高收率的式Ⅰ化合物。便于氟維司群成品質(zhì)量控制，為臨床用藥的安全性提供了保障。

所述方法包括以下步驟：

步驟一：3,17-雙(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-氧代雌甾-1,3,5-(10)-三烯 -3,17β-二醇(式Ⅶ化合物)經(jīng)縮合反應(yīng)制備得到式Ⅵ化合物。

在一種實(shí)施方式中，可選地，式Ⅶ化合物與1，9-二碘壬烷或1,9- 二溴壬烷在溶劑中與縛酸劑進(jìn)行縮合反應(yīng)；可選地，溶劑為四氫呋喃、甲苯、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一種或多種；可選地，縛酸劑為叔丁醇鉀、丁基鋰、二異丙氨基鋰中的一種或多種；可選地，反應(yīng)溫度為0℃～回流，可選地，反應(yīng)溫度為15～30℃；可選地，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，柱層析；可選地，洗脫劑為乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、正庚烷中的一種或多種。

步驟二：3,17-雙(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-氧代雌甾-1,3,5-(10)-三烯 -3,17β-二醇(式Ⅶ化合物)與式Ⅵ化合物經(jīng)縮合反應(yīng)制備得到式Ⅴ化合物。

在一種實(shí)施方式中，可選地，Ⅶ化合物與式Ⅵ化合物在溶劑中與縛酸劑進(jìn)行縮合反應(yīng)；可選地，溶劑為四氫呋喃、甲苯、二甲亞砜、 N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中胡一種或多種；可選地，縛酸劑為叔丁醇鉀、丁基鋰、二異丙氨基鋰中的一種或多種；可選地，反應(yīng)溫度為0℃～回流，可選地，反應(yīng)溫度為15～30℃；可選地，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，柱層析；可選地，洗脫劑為乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、正庚烷中的一種或多種。

步驟三：式Ⅴ化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到式Ⅳ化合物。

在一種實(shí)施方式中，可選地，式Ⅴ化合物與三氟化硼乙醚在溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)；可選地，溶劑為四氫呋喃或二氯甲烷；可選地，反應(yīng)完畢，水洗，打漿。