[發明專利]一種舒更葡糖鈉制備中間體的純化方法

有效

• 申請號: 201811643044.0
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109593143B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 袁建棟;黃仰青;池建文;葛亮
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 蘇州知途知識產權代理事務所(普通合伙) 32299
• 代理人: 馬剛強

本發明公開了一種舒更葡糖鈉制備中間體γ?ICD的純化方法，該方法為(1)使用DMF?水溶劑系統對γ?ICD進行結晶，先去除極性較大的雜質；(2)使用DMF?丙酮溶劑系統再次進行結晶，以去除極性較小的雜質。本發明純化γ?ICD的方法，省略了各種復雜的純化工藝，通過簡單的結晶工藝就可以得到純度較高的γ?ICD，減少后續制備舒更葡糖鈉反應的投料量，提高收率，降低成本，減少環境污染，更有利于產業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥品制備領域，具體涉及舒更葡糖鈉制備中間體6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精的純化方法。

背景技術

舒更葡糖鈉(Sugammadex sodium)是一種新型的選擇性肌松藥拮抗劑，能選擇性結合氨基載體類肌松藥并終止其肌肉松弛效應。該藥物是一種修飾的γ-環糊精，由8個毗鄰的葡萄糖分子構成環狀分子結構，具有親脂性內腔，具有最佳的容納氨基載體分子，例如羅庫溴銨，的內徑。8個帶負電荷親水性的羧基側鏈從環糊精分子邊緣向外投射，側鏈上的酸性功能基(COO—)增加了舒更葡糖鈉內腔的親脂性并能與羅庫溴銨帶正電荷的氮原子形成靜電鍵。同時，這些集團彼此排斥，因而保證了環糊精分子內腔的開放，一旦羅庫溴銨的甾體核進入舒更葡糖鈉內腔，帶負電荷的羧基鍵緊緊地于羅庫溴銨帶正電荷季銨分子結合。靜脈注射舒更葡糖鈉，其與血漿中游離的羅庫溴銨結合后，減少了血漿中游離的羅庫溴銨濃度，導致神經肌肉接頭處羅庫溴銨返回血漿，并進一步被舒更葡糖鈉結合，使得羅庫溴銨從效應室快速地轉移至中央室，導致神經肌肉阻滯迅速逆轉。

舒更葡糖鈉的化學名稱為：6-全脫氧-6-全(2-羧酸乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽，結構式如下：

WO0140316首次公開了舒更葡糖鈉的結構和制備方法。該方法以γ-環糊精為原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，先與三苯基膦，碘，N,N-二甲基甲酰胺發生Vilsmeier-Hack反應，得到6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精。6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精在氫化鈉的存在下，與3-巰基丙酸反應，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽，即舒更葡糖鈉。

現有的生產舒更葡糖鈉的工藝中多數采用6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精作為制備中間體，6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精(又名γ-ICD)的結構如下：

目前，公開文獻中基本沒有對純化γ-ICD的報道，主要是因為，γ-ICD極性較大，但又不溶于水，有機溶劑只溶解與DMF、DMSO、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等溶劑中，不溶于乙腈、甲醇等溶劑，而γ-ICD本身結構復雜，所以該中間體難以通過HPLC制備純化，而使用一般的結晶純化方法純化效果也不佳。

發明內容

本發明的目的是提供一種γ-ICD的純化方法。本發明技術人員在分析γ-ICD粗品圖譜時發現，γ-ICD實際的雜質分布為，主峰前雜質極性較大的雜質，和主峰后極性較小的雜質，不論是使用單一的大極性或小極性結晶，都無法得到高純的γ-ICD。本發明技術人員經過多次結晶工藝探索篩選，發明了一種有效純化γ-ICD的方法。該方法為：(1)使用DMF-水溶劑系統對γ-ICD進行結晶，先去除極性較大的雜質；(2)使用DMF-丙酮溶劑系統再次進行結晶，以去除極性較小的雜質。

該方法具體為：(1)將γ-ICD粗品中加入DMF，加熱溶解后，滴加水，待大量固體析出后，降溫，攪拌，過濾得γ-ICD濕品；(2)上一步驟得到的γ-ICD濕品加入DMF，加熱溶解后，加入丙酮，降溫，攪拌，抽濾后干燥，得γ-ICD純品。

上述步驟(1)中，γ-ICD與DMF的質量比可為1:5～15，優選1:10。加熱溶解的溫度可為50～100℃，優選50～80℃，最優選70℃。γ-ICD與滴加的水的質量比為1:5～10，優選1:7，加入水后降溫攪拌的溫度為10～30℃，優選25℃。攪拌時間為2～5小時。