[發(fā)明專利]一種舒更葡糖鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811637808.5
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109705237B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁建棟;黃仰青;池建文;葛亮
• 申請（專利權(quán)）人: 博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 蘇州知途知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32299
• 代理人: 馬剛強(qiáng)

本發(fā)明公開了一種舒更葡糖鈉的制備方法，該方法為γ?環(huán)糊精與3?巰基丙酸、三氟甲磺酸反應(yīng)，然后使用含有鈉離子的堿金屬溶液淬滅反應(yīng)得到舒更葡糖鈉。本發(fā)明使用一步法合成舒更葡糖鈉，減少反應(yīng)步驟，降低成本，收率與純度較高，有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，另外本發(fā)明中未使用到鹵素，降低了對環(huán)境的污染。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥品制備領(lǐng)域，具體涉及舒更葡糖鈉的制備。

背景技術(shù)

舒更葡糖鈉(Sugammadex sodium)是一種新型的選擇性肌松藥拮抗劑，能選擇性結(jié)合氨基載體類肌松藥并終止其肌肉松弛效應(yīng)。該藥物是一種修飾的γ-環(huán)糊精，由8個(gè)毗鄰的葡萄糖分子構(gòu)成環(huán)狀分子結(jié)構(gòu)，具有親脂性內(nèi)腔，具有最佳的容納氨基載體分子，例如羅庫溴銨，的內(nèi)徑。8個(gè)帶負(fù)電荷親水性的羧基側(cè)鏈從環(huán)糊精分子邊緣向外投射，側(cè)鏈上的酸性功能基(COO—)增加了舒更葡糖鈉內(nèi)腔的親脂性并能與羅庫溴銨帶正電荷的氮原子形成靜電鍵。同時(shí)，這些基團(tuán)彼此排斥，因而保證了環(huán)糊精分子內(nèi)腔的開放，一旦羅庫溴銨的甾體核進(jìn)入舒更葡糖鈉內(nèi)腔，帶負(fù)電荷的羧基鍵緊緊地于羅庫溴銨帶正電荷季銨分子結(jié)合。靜脈注射舒更葡糖鈉，其與血漿中游離的羅庫溴銨結(jié)合后，減少了血漿中游離的羅庫溴銨濃度，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭處羅庫溴銨返回血漿，并進(jìn)一步被舒更葡糖鈉結(jié)合，使得羅庫溴銨從效應(yīng)室快速地轉(zhuǎn)移至中央室，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯迅速逆轉(zhuǎn)。

舒更葡糖鈉的化學(xué)名稱為：6-全脫氧-6-全(2-羧酸乙基)硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，結(jié)構(gòu)式如下：

WO0140316首次公開了舒更葡糖鈉的結(jié)構(gòu)和制備方法。該方法以γ-環(huán)糊精為原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，先與三苯基膦，碘，N,N-二甲基甲酰胺發(fā)生Vilsmeier-Hack反應(yīng)，得到6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精。6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精在氫化鈉的存在下，與3-巰基丙酸反應(yīng)，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環(huán)糊精鈉鹽，即舒更葡糖鈉。該路線用到了氫化鈉等易燃易爆品，工業(yè)放大生產(chǎn)存在安全隱患，且得到的舒更葡糖鈉相關(guān)雜質(zhì)含量很高。

Adam,Julia M.；Bennett,D.等在文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(9),1806-1816.公開了制備舒更葡糖鈉的另一個(gè)方法，該方法為γ環(huán)糊精溴化得到溴代γ-環(huán)糊精，溴代γ-環(huán)糊精和3-巰基丙酸甲酯反應(yīng)得到舒更葡糖酸甲酯，舒更葡糖酸甲酯再在氫氧化鈉水溶液中水解生成舒更葡糖鈉、該方法雖然避免使用氫化鈉等易燃易爆品，但制得的舒更葡糖鈉純度只有80％左右，且整個(gè)步驟比較復(fù)雜。

CN107849157、CN105273095、CN106749771公開的方法為在二甲基甲酰胺存在下使γ-環(huán)糊精與三光氣或草酰氯反應(yīng)得到全脫氧-6-全氯代-γ-環(huán)糊精，再將全脫氧-6-全氯代-γ-環(huán)糊精在氫化鈉的存在下，與3-巰基丙酸反應(yīng)，得到舒更葡糖鈉。

CN104844732公開的方法為γ-環(huán)糊精鹵代后，鹵代γ-環(huán)糊精與硫脲制備得巰基γ-環(huán)糊精，巰基γ-環(huán)糊精和丙烯酸或丙烯酸酯類或丙烯酸鈉通過使用光照或引發(fā)劑在水相制備舒更葡糖鈉。

CN107325203、CN107325204公開的方法為γ環(huán)糊精鹵代后，全鹵代γ-環(huán)糊精與3-(氯磺酰基)丙酸酯在堿作用下取代生成2-酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精，2-酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精在還原劑金屬的存在下還原生成2-酯基乙基巰基-γ-環(huán)糊精，最后加入氫氧化鈉生成舒更葡糖鈉。

CN107686530公開的方法為以γ-環(huán)糊精為原料，依次經(jīng)鹵代反應(yīng)、乙酰化反應(yīng)、醚化反應(yīng)、醇解和水解，制得舒更葡糖鈉。

上述方法，普遍存在反應(yīng)路線長，操作繁瑣等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種簡便制得舒更葡糖鈉的方法，該方法為γ-環(huán)糊精與3-巰基丙酸、三氟甲磺酸反應(yīng)，然后使用含有鈉離子的堿金屬溶液淬滅反應(yīng)得到舒更葡糖鈉。