[發(fā)明專利]一種高純度吉非替尼的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811633946.6
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109503498A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳學(xué)平;儲貽結(jié)
• 申請（專利權(quán)）人: 南京天越星生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 杜靜靜

本發(fā)明涉及一種高純度吉非替尼的制備方法所述方法包括以下5個步驟：第一步異香蘭素腈基化，第二步醚化，第三步硝化，第四步還原，第五步環(huán)合經(jīng)純化得到最終產(chǎn)品。該方案原料來源廣泛，降低了成本，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，便于進(jìn)一步的推廣應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種高純度吉非替尼的制備方法。

背景技術(shù)

吉非替尼，又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。API的質(zhì)量直接影響到對病患的治療效果，特別是雜質(zhì)的大小對于副作用的影響，現(xiàn)有技術(shù)中一直沒有得到理想的技術(shù)方案，因此，迫切的需要一種新的方案解決該技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明正是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，提供一種高純度吉非替尼的制備方法，該方法工藝合理，操作簡單，高純度吉非替尼的制備方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種高純度吉非替尼的制備方法，第一步異香蘭素腈基化，第二步醚化，第三步硝化，第四步還原，第五步環(huán)合經(jīng)純化得到最終產(chǎn)品，反應(yīng)路線如下所示：

作為本發(fā)明的一種改進(jìn)，第一步所反應(yīng)溶劑為甲酸、乙酸，優(yōu)選甲酸；反應(yīng)試劑為鹽酸羥胺、甲酸鈉；鹽酸羥胺與異香蘭素的用量比為1:1.0～2.0，優(yōu)選1.3；甲酸鈉與異香蘭素的用量比為1：2.0～3.0，優(yōu)選2.1；反應(yīng)溫度為70℃～100℃，優(yōu)選85℃～95℃。

作為本發(fā)明的一種改進(jìn)，第二步所用溶劑為DMF、乙腈、丙酮，優(yōu)選DMF；縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉，優(yōu)選碳酸鉀；中間體Ⅰ與N-3-氯丙基嗎啉的用量比為1:1.0～2.0，優(yōu)選1.2；中間體Ⅰ與碳酸鉀的用量比為1:1.0～2.0，優(yōu)選1.1；反應(yīng)溫度為50℃～110℃，優(yōu)選80℃～85℃。

作為本發(fā)明的一種改進(jìn)，第三步所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；所用硝化試劑為硝酸鹽、濃硝酸、發(fā)煙硝酸或其任一和硫酸的混合，優(yōu)選發(fā)煙硝酸和濃硫酸的混合；中間體Ⅱ與發(fā)煙硝酸的用量比為1：3.0～4.0，優(yōu)選3.4；中間體Ⅱ與濃硫酸的用量比為1：2.0～3.0，優(yōu)選2.1；反應(yīng)溫度為30℃～41℃，優(yōu)選回流溫度。

作為本發(fā)明的一種改進(jìn)，第四步還原試劑為保險粉、鐵粉、水合肼、鈀碳，優(yōu)選保險粉；中間體Ⅲ與保險粉的用量比為1：2.0～4.0，優(yōu)選3.0；加保險粉的反應(yīng)溫度為30℃～80℃，優(yōu)選48℃～53℃，反應(yīng)時間2小時；加鹽酸的反應(yīng)溫度為50℃～80℃，優(yōu)選68℃～72℃，反應(yīng)時間1小時。

作為本發(fā)明的一種改進(jìn)，第五步所用反應(yīng)溶劑為甲苯和乙酸；中間體Ⅳ與DMF-DMA的用量比為1:1.0～2.0，優(yōu)選1.1，反應(yīng)溫度為70℃～110℃，優(yōu)選85℃～90℃，反應(yīng)時間2小時；中間體Ⅳ與3-氯-4-氟苯胺的用量比為1：1.0～1.5，優(yōu)選1.15；反應(yīng)溫度為70℃～110℃，優(yōu)選75℃～85℃，反應(yīng)時間2.5小時。

作為本發(fā)明的一種改進(jìn)，所述粗品純化所用溶劑為甲苯、乙酸乙酯或其混合。

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點如下：該方案通過異香蘭素腈基化，醚化，硝化，還原，環(huán)合經(jīng)純化得到最終產(chǎn)品，所用物料價格便宜，操作簡單，產(chǎn)品純度高，而且易于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

為了加強(qiáng)對本發(fā)明的理解和認(rèn)識，下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明做出進(jìn)一步的說明和介紹。