[發(fā)明專利]一種高純度樂伐替尼的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811632956.8
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN111377865A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉素云;李項
• 申請（專利權(quán)）人: 北京啟慧生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種樂伐替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a以3-氯-4-硝基苯酚，即化合物2和7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺，即化合物3為起始物料，在弱堿性條件下，經(jīng)過取代反應(yīng)生成4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物4；

b化合物4經(jīng)催化氫化反應(yīng)生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，即化合物5；

c化合物5再與N-環(huán)丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺，即化合物6在有機弱堿環(huán)境下反應(yīng)，生成終產(chǎn)品樂伐替尼。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟a中的弱堿選自碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鋰中的一種。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟b中的催化劑選自鐵粉、鋅粉、鈀炭、鉑炭中的一種，其當(dāng)量范圍選自0.01-0.2。

4.如權(quán)利要求3所述的催化劑，其中，優(yōu)選的催化劑為鉑炭。

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟c中的有機弱堿選自三乙胺、二乙胺、吡啶、環(huán)己胺N,N-二甲基苯胺、哌啶中的一種。

6.一種樂伐替尼的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

a、在反應(yīng)瓶中加入18.25g 3-氯-4-硝基苯酚，23.7g 7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺，74.9g碳酸銫，1200mL二甲基亞砜，80℃反應(yīng)15小時；反應(yīng)完畢，自然降至室溫，倒入5L冰-水，過濾，濾餅500mL水洗，用200mL乙酸乙酯：正己烷＝1:1打漿，抽濾，干燥，得34.4g化合物4；

b、20.1g反應(yīng)瓶中加入化合物4，160mL甲醇，10％含量鉑碳4.0g,，氫氣置換反應(yīng)瓶中空氣三次，氫氣加壓3atm反應(yīng)3小時；反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓濃縮，殘余物加入150mL乙酸乙酯：正己烷＝1:2，打漿，抽濾，得到17.9g化合物5；

c、反應(yīng)瓶中加入11.6g化合物5，5.60g,N-環(huán)丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺，80mL N,N-二甲基甲酰胺，10.3g三乙胺，體系70℃反應(yīng)5小時；反應(yīng)完畢，自然降至室溫，反應(yīng)液倒入350mL水中，抽濾，濾餅100mL水洗滌，烘干得樂伐替尼粗品；

d、樂伐替尼粗品用甲醇重結(jié)晶得到99.9以上純度產(chǎn)品10.3g。