[發明專利]西洛司特在制備用于治療急性腎損傷相關病癥的藥物中的用途

有效

• 申請號: 201811625337.6
• 申請日: 2018-12-28
• 公開（公告）號: CN109908139B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 張愛華;于曉文;賈占軍;許曼;孟霞;李樹珍;白咪;袁慧;黃松明;張玥
• 申請（專利權）人: 南京市兒童醫院
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P13/12
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種西洛司特的新適應癥。本發明提出了西洛司特可以減輕順鉑誘導的急性腎損傷相關病癥，包括急性腎小管損傷、腎功能、腎小管細胞凋亡、炎癥因子的表達及分泌等病癥，主要是通過抑制腎小管細胞的凋亡來減輕急性腎損傷。

技術領域

本發明涉及西洛司特(Cilomilast)的新用途，具體地涉及Cilomilast在制備 用于順鉑誘導的急性腎損傷相關病癥的藥物中的用途。

背景技術

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是指突然發生的腎功能下降，可伴 或不伴有少尿或無尿，為由腎小球、腎小管、腎間質或血管等病變引起的腎功能 在短期內急劇下降或喪失的臨床綜合征，表現為突然不能保持正常的水電解質平 衡，體內代謝產物堆積，出現氮質血癥、水及電解質紊亂和代謝性酸中毒等癥狀。 AKI是一種可繼發于多種疾病的臨床綜合征，具有發病急、進展快、病死率高的 特點，是慢性腎臟病的重要病因之一。它是一組嚴重的臨床綜合征群，死亡率高， 延誤診治或治療不當可導致腎功能呈不可逆改變，使患者進入維持性透析，給社 會經濟帶來很大負面影響。

AKI的患病率社區為1％，在醫院為7.1％。發病率為每年醫院獲得的AKI 的病死率為10％～80％，合并多臟器功能衰竭的病死率50％，需要腎替代療法的 病死率是80％，因此AKI具有高發病率和致死率。它的主要病因是缺血，腎有 毒物質所致或原發性腎臟病，腎小管上皮細胞(Renal tubular epithelial cells，RTEC) 損傷是AKI的主要病理基礎。在疾病狀態下，功能活躍的RTEC更容易受到腎 毒素等造成的損傷而發生急性腎小管壞死(Acute Tubular Necrosis，ATN)，引起 AKI及腎功能衰竭。

順鉑(Cisplatin，CP)是臨床上治療實體腫瘤(包括頭部、頸部、卵巢等) 最常用及最有效的化療藥物之一。臨床調查表明，由于其具有劑量依賴性的腎臟 毒性作用，極大地限制其臨床應用，順鉑誘導的AKI發生率為25％～35％，其 引起損傷的主要機制包括誘導腎小管上皮細胞的氧化應激引起細胞凋亡，并且能 夠觸發炎癥反應參與腎臟損傷。如何切實有效地預防和減輕順鉑引起的AKI，更 好地發揮順鉑抗腫瘤作用已成為當前亟待解決的問題。

在病人和動物模型中腎小管細胞的丟失——包括小管凋亡和壞死被認為是 AKI發生發展中主要的參與細胞。另外，脫落的腎小管細胞與蛋白在管腔中形成 管型阻斷尿流，損傷的小管可能會進一步促進腎臟間質纖維化、間質炎癥、毛細 血管丟失。所以如何阻止腎小管細胞丟失是治療AKI的關鍵。

順鉑進入細胞后能夠激活Bcl-2家族中的促凋亡蛋白如Bax，促使線粒體通 透性轉換孔開放，細胞色素C、凋亡誘導因子等促凋亡因子從線粒體釋放到胞漿， 產生caspase級聯反應，最終導致凋亡的發生。

Cilomilast(Cilo)是磷酸二酯酶4(PDE4)的選擇性抑制劑，目前處于臨床 III期研究階段，主要用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)。磷酸二酯酶是一個 催化環腺苷酸(cAMP)和環鳥苷酸(cGMP)水解的超家族，也是細胞內降解 環核苷酸的唯一途徑。PDE4具有專一性水解細胞內cAMP的功能，能將細胞內 的cAMP水解生成無活性的5’核苷酸，從而阻斷它所介導的生理功能。cAMP 是細胞內重要的第二信使，參與體內如炎癥反應、免疫反應、細胞的分裂分化、 神經遞質的傳遞等重要的生理功能。有研究顯示，在豚鼠氣道炎癥模型中，Cilomilast具有與潑尼松龍類似的抗炎能力。目前關于Cilomilast的研究較多集 中于呼吸系統疾病(COPD、過敏性鼻炎等)和神經系統疾病(抑郁癥)等方面。 但是Cilomilast作為另一種PDE4抑制劑，尚未有能夠改善順鉑引起的AKI的報 道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種Cilomilast在制備用于減輕順鉑誘導的AKI相關 病癥的藥物中的用途。

本發明通過動物實驗和體外細胞實驗兩個方面發現Cilomilast對于減輕順鉑 誘導的AKI相關病癥的藥物中的用途。