[發明專利]鞘脂抑制劑在制備抑制鐵過載疾病的藥物中的應用在審

申請號：	201811625237.3	申請日：	2018-12-28
公開（公告）號：	CN109432076A	公開（公告）日：	2019-03-08
發明（設計）人：	馮杰;丁浩軒;方升林	申請（專利權）人：	浙江大學
主分類號：	A61K31/195	分類號：	A61K31/195;A61P3/12
代理公司：	杭州求是專利事務所有限公司 33200	代理人：	張法高
地址：	310058 浙江***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	鞘脂鐵過載抑制劑疾病制備絲氨酸棕櫚酰轉移酶死亡合成生物合成過程細胞死亡信號通路過量鐵靶點研發離子應用激活細胞治療
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【說明書】：

本發明公開了一種鞘脂抑制劑在制備抑制鐵過載疾病的藥物中的應用，該鞘脂抑制劑為Myriocin。鐵死亡的一種新的機理為過量鐵離子促進鞘脂的合成并激活PDK1?SGK1信號通路導致細胞死亡。而Myriocin通過抑制鞘脂生物合成過程中的絲氨酸棕櫚酰轉移酶來抑制鞘脂的合成，從而挽救細胞鐵死亡。本發明為鐵死亡為靶點的鐵過載疾病的治療提供了理論依據，特別是針對慢性鐵過載導致的疾病研發提供了基礎。

技術領域

本發明屬于藥品領域，具體涉及鞘脂抑制劑在制備抑制鐵過載疾病的藥物中的應用。

背景技術

鞘脂是指一類含有鞘氨醇骨架的兩性脂，一端連接著一個長鏈的脂肪酸，另一端為一個極性的醇。鞘脂包括鞘磷脂、腦苷脂以及神經節苷脂，一般存在于植物和動物膜內，尤其是在中樞神經系統的組織內含量豐富。它們參與調節細胞的生長、分化、衰老和細胞程序性死亡等許多重要的信號轉導過程。

Myriocin是一種有效的免疫抑制劑，也是一種特異性的絲氨酸棕櫚酰轉移酶抑制劑。絲氨酸棕櫚酰轉移酶催化從頭神經鞘脂生物合成的第一步。鞘脂參與調節細胞凋亡、細胞增殖、細胞遷移、衰老和炎癥。在肺癌A549和NCI-H460細胞中，myriocin(10、20和50μM)以濃度依賴的方式抑制細胞增值。Myriocin抑制A549和NCI-H460細胞生長的IC50值分別為30μM和26μM。在黑色素瘤小鼠中，myriocin(1mg/kg，隔天給藥，共給藥3周)皮下或腹腔給藥顯著抑制腫瘤形成。

外源補鐵被認為是預防和改善缺鐵的有效途徑，然而鐵極易誘導氧化應激，補鐵可能會使機體出現副作用，而且長時間或高劑量的補鐵能夠導致機體沉積過量的鐵并誘導多種疾病。一定量的鐵以及其催化生成的活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)對細胞發揮正常生理功能非常重要。然而大量的急性損傷或慢性疾病被認為與過量的鐵和其催化生成ROS相關。鐵死亡是一種最新定義的可調控死亡，細胞產生過量的脂質ROS是導致細胞死亡的直接原因，而該脂質ROS的生成依賴于鐵元素。

雖然鐵在鐵死亡進程中發揮重要作用，但目前還沒有關于鞘脂與鐵死亡的報道。目前，已知的Myriocin尚未被報道過用來治療鐵死亡。

因此以鞘脂作為靶點，通過鞘脂抑制劑抑制鐵死亡對鐵過載相關疾病的治療具有重要意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種治療鐵過載疾病的方案，并提供一種鞘脂抑制劑在制備抑制鐵過載疾病的藥物中的應用。本發明為鐵過載疾病相關的新藥研發和創新療法提供了基礎。

本發明的技術方案為：

一種鞘脂抑制劑在制備抑制鐵過載疾病的藥物中的應用，該鞘脂抑制劑為Myriocin。

Myriocin的分子式為：C₂₁H₃₉NO₆，Myriocin的結構式為：

優選的，所述的鐵過載疾病為外源鐵攝入過多導致的鐵過載引起的疾病。

優選的，所述的鐵過載疾病為鐵過載導致的鐵死亡。

優選的，所述的鐵過載由過量檸檬酸鐵銨誘導引起。

優選的，所述的鐵死亡為過量鐵離子促進鞘脂的合成并激活PDK1-SGK1信號通路導致的細胞死亡。

優選的，所述的Myriocin通過抑制鞘脂生物合成過程中的絲氨酸棕櫚酰轉移酶來抑制鞘脂的合成。