[發(fā)明專利]神經(jīng)酰胺類似物B及其制備方法、應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811625087.6
• 申請日: 2018-12-28
• 公開（公告）號: CN109721510B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發(fā)明（設計）人: 崔艷麗;尹利明;毛旸易;牟曉洲;毛建衛(wèi)
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07C275/10
• 分類號: C07C275/10;C07C275/24;C07C273/18;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 沈淵琪

新神經(jīng)酰胺類似物B及其制備方法、應用，屬于藥物技術領域。本發(fā)明一方面提供了一種新神經(jīng)酰胺類似物B，另一方面提供了該新神經(jīng)酰胺類似物B的制備方法和應用。本發(fā)明的新神經(jīng)酰胺類似物B的合成條件溫和，容易控制，收率適中，易產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明得到的新神經(jīng)酰胺類似物B與酶更易結合，不但能抑制腫瘤細胞增殖，還對白血病腫瘤細胞的分化與周期有明顯的影響，有利多途徑抗腫瘤。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體涉及新神經(jīng)酰胺類似物B及其制備方法、應用。

背景技術

當前癌癥仍以化療為主要手段。雖說此法能取得一定效果，但因副作用明顯，進而導致大部分病患因化療無效死亡。最近尋找低毒、有效的抗癌先導分子已成為目前的熱點。具有生物活性的鞘脂類在調(diào)節(jié)和影響許多重要的生物進程中的作用越來越明確，這些脂類和癌癥發(fā)病機理和治療存在緊密聯(lián)系。越來越多的研究表明，神經(jīng)酰胺含量的異常和一些鞘脂代謝過程中的酶的表達與癌癥的產(chǎn)生、發(fā)展、增值、入侵和轉移都有一定的關系，因此使用小分子神經(jīng)酰胺類似物或神經(jīng)酰胺代謝酶抑制劑是癌癥治療的新方法。神經(jīng)酰胺被認為是一種可以抑制腫瘤細胞的脂質(zhì)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，放療和化療可以誘導細胞內(nèi)神經(jīng)酰胺的合成，從而促進細胞凋亡。神經(jīng)酰胺類似物具有膜滲透性的，其優(yōu)點在于可以對某一具體區(qū)域的癌細胞發(fā)起攻擊，殺滅區(qū)域明確，且不會使健康細胞受到損傷。如C6神經(jīng)酰胺類似物，通常能夠直接激活神經(jīng)酰胺的作用靶點如神經(jīng)酰胺活化的蛋白磷酸酶，誘導多種癌癥類型的細胞死亡。

誘導分化(Induction of differentiation)是指惡性腫瘤細胞在體內(nèi)外分化誘導劑作用下，向正?；蚪咏＜毎较蚍只孓D的現(xiàn)象。是未來癌癥治療的新趨勢。本發(fā)明合成的神經(jīng)酰胺類似物B，不但能夠抑制癌細胞的增殖，還能夠誘導白血病細胞向多系分化，調(diào)節(jié)白血病細胞的細胞周期重新分布。

C6-神經(jīng)酰胺化學合成存在瓶頸，活性有待提高，為其生物應用造成障礙。所以獲得抑制腫瘤細胞增殖多靶點的神經(jīng)酰胺類似物成為低毒、有效抗癌的方向。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明的目的在于設計提供一種新神經(jīng)酰胺類似物B及其制備方法、應用的技術方案。

所述的一種如式（1）所示的新神經(jīng)酰胺類似物B：

式（1）

式（1）中：

R1為1到18碳的烴基，或烴基末端帶鹵族，或烴基末端帶苯基，R1優(yōu)選為末端一氯乙基；

R2為C1-C13的烴基，R2鏈上包括不定位的1-6個雙鍵、或三鍵、或末端取代基R3，R2優(yōu)選為C₁₃H₂₇；

A為O，S，CHR3，其中R3為H或烴基，A優(yōu)選為O(氧)；

B為OR3， SR3，NHR3，其中R3為H或烴基，B優(yōu)選為OH；

C為OR3， SR3，NHR3，其中R3為H或烴基，C優(yōu)選為OH；

D為OR3，SR3，NHR3，其中R3為H或烴基，D優(yōu)選為OH；

式（1）中碳2絕對構型為R，S；碳3絕對構型為R，S；碳2，碳3，碳4構型優(yōu)選為2S，3R，4R構型；

R3為1-哌啶基；1-吡啶基；1-吡咯基；1-叔胺（1-3碳烴基）。

所述的新神經(jīng)酰胺類似物B在抑制人源腫瘤細胞增殖藥物中的應用。

所述的應用，其特征在于所述的人源腫瘤細胞為白血病細胞、胰腺癌細胞，腸腺癌細胞，優(yōu)選為人源慢性髓原白血病細胞K562、人源單核細胞白血病細胞SHI-1、人源結直腸癌細胞LS174T、結腸癌細胞SW480、結腸癌細胞SW620、原位胰腺癌細胞BxPC-3、胰腺癌細胞PANC-1和胰腺癌細胞SW1990。