[發明專利]CNV檢測裝置

有效

• 申請號: 201811623637.0
• 申請日: 2018-12-28
• 公開（公告）號: CN109979529B
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 王云峰;杜洋;玄兆伶;李大為;梁峻彬;陳重建
• 申請（專利權）人: 北京安諾優達醫學檢驗實驗室有限公司;安諾優達基因科技（北京）有限公司
• 主分類號: G16B20/20
• 分類號: G16B20/20;G16B30/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種拷貝數變異檢測裝置，其包括：

測序數據獲取模塊，該模塊基于獲取的母體外周血游離DNA進行測序以獲得待測樣本的染色體測序數據以及來自背景庫樣本的染色體測序數據；

分窗口片段化模塊，該模塊用于將所述測序數據比對到參考基因組序列，并將所述測序數據切割為等長的窗口，并使每兩個相鄰窗口之間存在交集，統計每個窗口的包括read、unique read、Mapability、genomic GC和/或unique reads GC的窗口參數；

基于reads數檢測CNV的模塊，該模塊基于所述每個窗口計算Z值，計算CNV概率，以及用CNV概率估測胎兒濃度，從而判斷待測樣本是否被懷疑為陽性CNV，并排除母源性CNV的干擾；

基于unique reads數檢測CNV的模塊，該模塊基于相鄰m個窗口計算平均reads和平均GC，并構建窗口特異性線性回歸模型，從而判斷待測樣本是否被懷疑為CNV；

模型結果匯總模塊，該模塊基于上述兩個檢測CNV的模塊的輸出結果進行比較分析輸出最終結果，

其中，unique read即UR，平均reads即Mr，平均GC即Mgc，

所述基于reads數檢測CNV的模塊包括如下子模塊：

數據預處理和標準化模塊，該模塊用于對所述reads進行GC校正以消除文庫間差異；以及在進行GC校正后進行均一化校正從而使得所有所述待測樣本和背景庫樣本之間具有可比性；

Z檢驗放大信號模塊，該模塊利用背景庫樣本計算每個窗口的均值和方差，并通過Z檢驗計算每個窗口的Z值；

染色體切片模塊，該模塊利用連續性的窗口Z值對染色體進行切片處理，將狀態相似的連續性窗口合并為一個待測區間，并判斷該區間的包括dup、del、normal的屬性；

計算Z值置信區間的模塊，該模塊針對所述染色體切片模塊合并的每個待測區間，計算背景庫樣本相同區間內存在的連續窗口的Z值的中值，根據中值分布的均值和方差計算95%置信區間范圍，并判斷所述待測區間是否落入所述置信區間，將沒有落入該置信區間的區間判斷為潛在CNV區間；

計算CNV概率的模塊，該模塊針對所述潛在CNV區間，在背景庫樣本相同區間計算該區間內窗口的reads的加和，獲得概率密度分布，并根據待測CNV區間的reads，計算顯著性概率，并對該顯著性概率進行負對數轉換并和給定的閾值進行比較；

計算CNV濃度的模塊，該模塊針對所述潛在CNV區間，利用背景庫樣本相同區間的UR和unique reads GC進行擬合，確定該潛在CNV區間的UR、unique reads GC，并利用潛在CNV區間的UR、unique reads GC計算CNV濃度，并根據該計算的CNV濃度與胎兒真實濃度的比較來判斷待測樣本是否被懷疑為母源性CNV或胎盤嵌合。

2.根據權利要求1所述的檢測裝置，其中，所述基于unique reads數檢測CNV的模塊包括如下子模塊：

MiniModel構建模塊，該模塊進行消除不同文庫間數據量的差異的預處理，在預處理之后，根據分辨率規定滑動m個窗口，每相鄰m個窗口合并為一個單元計算平均reads和平均GC，并利用背景庫樣本計算相同區間的Mr和Mgc分布，并對背景庫樣本的Mr和Mgc進行擬合，根據待測值Mr和Mgc對應的理論值計算殘差，根據殘差判斷窗口的包括dup、del、normal的屬性，根據背景庫樣本的Mr和Mgc的相關性R、Mgc、以及背景庫樣本的Mr的標準差sd計算權重，判斷置信度；

染色體分段切片模塊，該模塊利用給定模型或算法識別來自兩個不同均值的正態分布且存在顯著差異的相鄰區域，從而對染色體進行分段切片處理，識別CNV邊界位置；

顯著性評估模塊，該模塊針對所述切片，從待測樣本的染色體其他區域隨機抽取相同數量的窗口值，重復對所述切片，從待測樣本的染色體其他區域隨機抽取相同數量的窗口值的過程從而確定在背景分布中真實值的顯著性。

3.根據權利要求2所述的檢測裝置，其中，在MiniModel構建模塊中，根據待測值Mr和Mgc對應的理論值計算殘差并判斷置信度還包括：

針對每個單元，計算所有背景庫樣本Mr的標準差、Mr與Mgc的Pearson相關系數，待測樣本Mgc在背景庫樣本Mgc上分布的分位數，并整合所述標準差、相關系數以及分位數來計算權重，從而判斷置信度。