[發明專利]MFG-E8在制備用于選擇性調控淀粉樣蛋白誘導的小膠質細胞極化的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201811615062.8
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN109602895A
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發明（設計）人: 方燕南;石小蕾;許笑天;蔡曉瑩;張愛武
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第一醫院
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61P25/28
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 戴香蕓;劉兵

本發明涉及分子生物醫學領域，公開了MFG?E8在選擇性調控淀粉樣蛋白誘導的小膠質細胞極化中的應用以及MFG?E8在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。MFG?E8能夠通過分子信號通路NF?κB和PI3K?Akt選擇性調控M1亞型炎癥毒性小膠質細胞向M2亞型神經保護小膠質細胞極化轉變，為阿爾茨海默病的治療提供了新的治療靶點。

技術領域

本發明涉及分子生物醫學領域，具體涉及MFG-E8在制備用于選擇性調控淀粉樣蛋白誘導的小膠質細胞極化的藥物中的應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是老年人中最常見的癡呆類型。AD是一種進行性中樞神經系統退行性疾病，臨床表現以記憶力減退及其他認知功能損害為主。患者進行性加重出現情感交流、執行力、理解力、時間地點定向以及視覺空間定位障礙等表現，多數因并發癥，如感染而死亡。其晚期情感障礙及并發癥，給患者本人、家庭以及社會帶來沉重的生理心理以及經濟負擔。目前認為AD發病由多種因素共同作用引起，如遺傳、環境因素等，但其發病機制尚未徹底闡明。

研究表明，正常情況下，淀粉樣蛋白(Aβ)可以誘導小膠質細胞產生M1亞型炎癥改變，導致其吞噬清除Aβ能力下降，減少老年斑形成。目前針對淀粉樣蛋白斑是阿爾茨海默病的特征性病理表現，可引起小膠質細胞的顯著激活，圍繞于淀粉樣蛋白斑周圍的小膠質細胞極化為M2亞型，表現為多種吞噬相關受體及保護因子表達增加，小膠質細胞發揮吞噬清除功能，將Aβ清除出腦組織，促進神經功能的修復。然而，M2亞型的吞噬調節功能又受到位于壞死組織部位的M1亞型小膠質細胞的調控，M1亞型分泌的多種促炎因子對M2亞型吞噬及修復功能具有抑制作用。同時研究發現M1亞型極化雖然可以減少Aβ產生，但可顯著促進淀粉樣蛋白斑沉積；而M2亞型極化則促進Aβ產生，但可顯著抑制淀粉樣蛋白斑沉積。淀粉樣蛋白斑隨患者病程、病變部位及Aβ清除變化而不斷變化，因此腦內M1和M2亞型相互轉化更為復雜，對M1/M2亞型極化的調節可以作為AD治療的新方向。

但是目前研究中缺少有效可行的治療靶點，既可以調控抑制淀粉樣蛋白誘導小鼠原代小膠質細胞炎癥反應減輕，同時又能夠將該類炎癥毒性細胞(M1亞型)轉化為具有神經保護作用的抑炎小膠質細胞(M2亞型)。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術存在的上述問題，提供了MFG-E8在選擇性調控Aβ誘導的小膠質細胞極化中的應用，MFG-E8能夠通過分子信號通路NF-κB和PI3K-Akt選擇性調控M1亞型炎癥毒性小膠質細胞向M2亞型神經保護小膠質細胞極化轉變，為AD的治療提供了新的治療靶點。

為了實現上述目的，本發明一方面提供MFG-E8在制備用于選擇性調控淀粉樣蛋白誘導的小膠質細胞極化的藥物中的應用。

優選地，MFG-E8用于抑制小膠質細胞的M1亞型極化，促進小膠質細胞的M2亞型極化。

優選地，MFG-E8用于調控小膠質細胞由M1亞型向M2亞型轉化。

優選地，MFG-E8通過NF-κB和PI3K-Akt信號通路選擇性調控淀粉樣蛋白誘導的小膠質細胞極化。

優選地，其中，MFG-E8的濃度為10μg/mL以上。

優選地，其中，MFG-E8的濃度為10-100μg/mL。

本發明第二方面提供MFG-E8在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。

本發明第三方面提供一種用于治療阿爾茨海默病的藥物，該藥物含有MFG-E8作為有效成分。

通過上述技術方案，本發明通過細胞體外實驗證實MFG-E8(乳脂球表皮生長因子8)可以通過分子信號通路NF-κB和PI3K-Akt選擇性調控M1亞型炎癥毒性小膠質細胞向M2亞型神經保護小膠質細胞極化轉變，為AD的治療提供了新的治療靶點。